概要：まれなX連鎖性ライソゾーム貯蔵症。
主に、皮膚表面から突出した赤いしみ、腹痛、腹部膨満感、特異な顔貌、末梢神経痛などが発現する、まれなX連鎖性の遺伝性リソソーム貯蔵症である。加齢とともに進行し、症状が徐々に悪化するため、主な治療は酵素補充療法などの対症療法的な支持療法であり、予後不良である。
定義
ファブリー病は、主に皮膚、神経、眼、腎臓、心臓、脳などの多臓器・多系統に病変をきたすX連鎖性遺伝性疾患である。
X染色体とY染色体は生物学的な性別を決定する染色体で、男性ではXY染色体の組み合わせ、女性ではXX染色体の組み合わせとなる。
男性ファブリー病患者は、異常なX染色体をすべての娘に受け継がせるが、息子がこの病気にかかる確率はゼロであり、女性患者は、異常なX染色体を息子と娘の両方に受け継がせるリスクが50％である。
分類
発症年齢による分類
古典的
男性に多く、小児期に発症する。
通常、男性は6～10.1歳、女性は9～15歳で発症する。
遅発性
女性に多く、40～70歳が好発年齢である。
臨床症状は主に心筋症と腎不全を伴う心臓と腎臓の病変である[2]。
発生率
ファブリー病の正確な有病率は不明であり、一般集団における有病率は1/100,000、すなわち約10万人に1人が発症すると予測されている [2] 。
新生児ファブリー病の発症率は、海外では約1/1250～1/8882と報告されている [3] 。
原因
病気の原因
ファブリー病は、ライソゾームヒドロラーゼα-ガラクトシダーゼA（α-GalA）の遺伝子の欠損によって引き起こされるX連鎖性のライソゾーム貯蔵病である。
通常、α-GalAは神経スフィンゴ脂質［その大部分はトリヘキソシルセラミド（GL-3）］の末端にあるα-ガラクトース残基を加水分解する。
一方、ファブリー病患者では、染色体Xq22に位置するα-GalAをコードするGLA遺伝子の変異により、α-GalA酵素の機能の一部または全部が失われ、GL-3の異化が障害される。
その結果、GL-3は心臓、腎臓、肺、眼、脳、皮膚など様々な臓器の神経や血管などの組織細胞のリソソームに蓄積し、対応する虚血、梗塞、機能障害を引き起こす。
α-GalA基質であるGL-3の沈着は徐々に進行するため、ファブリー病の臨床症状は加齢とともに異なる臓器に現れることが多い。
症状
主な症状
ファブリー病の臨床症状は多臓器・多系統に及ぶが、後期になると腎臓、心臓、脳が主な臓器となり、臨床症状は女性より男性の方が重い傾向がある。
皮膚
血管角化腫は、古典的ファブリー病の男性の2/3および女性の1/3に発生し、最も早期で特異的な臨床的特徴である。
主に皮膚表面から突出した単発または多発性の赤い斑点として現れる；その数と大きさは年齢とともに増加し、他の全身病変の重症度と相関する。
外性器、陰嚢、臀部および内腿の “座位領域 “に発現する。
10歳未満の患者に多い。
顔面
眼窩上骨の突出、前頭部の隆起、口唇の肥厚など、特徴的な顔貌が10～20歳の間に出現する。
眼
眼病変は一般的な初期症状であり、角膜旋回性混濁、蛇行血管、ドライアイ、後嚢白内障または症候性結膜リンパ節腫脹によって特徴づけられる。
重症の場合、視力の低下や喪失に至ることもある。
10歳未満の患者によくみられる。
神経系
患者は、足の裏や手のひらの慢性的または断続的な耐えがたい灼熱感や近位四肢への放散、あるいは痛みを伴う痙攣として現れる末梢神経痛を呈することがある。
発汗障害：ほとんどの場合、発汗はほとんどないか、全くない。
難聴、めまい、眩暈、その他の症状が現れることもある。
脳
主な症状は脳卒中および一過性脳虚血発作で、脳底動脈拡張および認知機能障害が少数認められる。
40～50歳の患者によくみられる。
腎臓
病初期には夜間頻尿、多尿、尿崩症などの尿濃縮機能障害がみられる。
病気の進行に伴い、徐々に尿中の泡の増加（蛋白尿）が現れることがある。
10～20歳代に多く、30歳代で約30％が末期腎不全に移行する。
心臓
左室肥大、不整脈、冠微小血管機能障害（心筋虚血、心筋梗塞）、弁膜浸潤性病変（僧帽弁／大動脈弁閉鎖不全症）、心不全を伴うことが多く、胸部圧迫感、息切れ、易刺激性、狭心症などが現れる。
ほとんどが進行性の病態であり、主な死因である。
40～50歳の患者によくみられる。
消化管
多くは吐き気、嘔吐、腹部膨満感、食後のけいれん性腹痛を呈し、間欠的な下痢や便秘を伴うこともある [2,4-5]。
その他の症状
呼吸器系：慢性気管支炎、呼吸困難、気管支喘息、その他の閉塞性肺機能障害、睡眠時無呼吸がしばしばみられる。
骨格系：骨粗鬆症が多く、主に腰椎と大腿骨頸部に多く、骨折しやすい。
心身症および認知機能：不安や抑うつがみられることがあり、患者によっては認知機能の低下や認知症がみられることがあるが、これは30～40歳代に多い。
コンサルテーション
診療科
内科
皮膚表面から突出した赤い斑点、発汗がほとんどない、原因不明の四肢痛、消化器症状など多臓器障害の症状が現れた場合は、速やかに医療機関を受診することをお勧めします。
小児内科
血管角腫、視力低下、夜間頻尿、めまい、吐き気、嘔吐などの症状がある場合は、小児科を受診してください。
救急科
二重下肢浮腫、呼吸困難、胸部圧迫感、狭心症などの症状が現れた場合は、直ちに救急外来を受診するか、120の救急電話番号に連絡することをお勧めします。
診療の準備
受診の準備：登録、情報の準備、よくある問題
診療を受けるためのヒント
保護者は、医師の参考のため、年齢、期間、症状の程度を記録しておく。
着脱しやすい服装で受診する。
準備チェックリスト
症状チェックリスト
症状の発現時期、特殊な症状などに特に注意する。
皮膚に赤い斑点が現れたのはいつか？ 以前より頻繁に見られるようになったか？
最近、視力の低下を感じましたか？
手足の痛みの症状はあるか？
難聴、めまい、発汗の減少、嘔吐、下痢などの症状はありますか？
病歴チェックリスト
家族にファブリー病患者がいますか？
チェックリスト
過去6ヵ月間の検査結果。
臨床検査：血中α-GlaA酵素活性測定、血中・尿中GL3およびLyso-GL-3測定
その他の検査：病理組織学的検査、遺伝子検査
診断
診断は以下に基づいて行われる
病歴
ファブリー病の家族歴
臨床症状
多くの場合、四肢の原因不明の疼痛、発汗がほとんどないか全くない、皮膚の血管角化腫、および原因不明の胃腸不快感を呈する。
成人期には、胸部圧迫感、喘鳴、浮腫、めまい、その他の心臓、脳、腎臓の症状がよくみられる。
臨床検査
血中α-GlaA酵素活性測定法
男性では、α⁃GalA活性が著しく低下しているか、あるいは欠損しており、ファブリー病が疑われる。
女性患者の30％以上はα⁃GalA活性が基準範囲内にある。 従って、女性患者はこの検査だけで診断を確定することも除外することもできない [6] 。
血漿中GL ⁃3レベル
ファブリー病の診断によく用いられる生化学的指標である。
血漿中GLⅮ3濃度は、男性患者では健常人より有意に高いが、女性患者では一般的に低く、ほとんどが基準範囲内であるため、女性における診断的意義は限定的である。
血漿中Lyso⁃GL⁃3値
血漿中Lyso⁃GL⁃3濃度は、GL⁃3よりも感度が高く、臨床的な表現型とよく相関する。 血漿中Lyso⁃GL⁃3濃度が有意に高ければ、古典的な疾患と遅発性疾患の鑑別に役立つ。
男性患者では、疾患の重症度と進行度をモニターすることができ、女性ではα⁃GalA活性よりも診断感度が高いが、偽陽性率が高い。
さらに、酵素補充療法の治療効果を評価するためにも使用できる。
遺伝子検査
診断のための重要な検査で、DNAは末梢血や乾燥血液塗抹標本、毛包などの組織から抽出されることが多いが、高価である。
診断を明確にするだけでなく、遺伝子検査によって変異のタイプを同定し、臨床的表現型の決定や家族スクリーニングの指針とすることができる。
病理組織学的生検
これは診断の補助となるもので、腎臓、心臓、皮膚または神経組織に対して行うことができる。
光学顕微鏡検査では、対応する組織細胞に空胞状の変化が認められる。
電子顕微鏡では、糸球体上皮細胞、尿細管上皮細胞、血管内皮細胞、心筋細胞、皮膚の汗腺など、対応する組織細胞が明らかになる。
細胞質は親浸透圧性の “ミエロイド小胞 “で満たされており、その形状は円形または卵形であり、小胞の内側はタマネギの皮やミエリン鞘の構造に似た薄板状であり、リソソーム糖脂質凝集の典型的な病理学的特徴である。
心臓超音波検査
心臓超音波検査では、主に左室肥大として現れる肥大型心筋症が示唆されることがある。
鑑別診断
全身性エリテマトーデス
類似点：両者とも皮膚、腎臓、心臓などの多臓器疾患を呈する。
相違点：SLEの典型的な皮膚症状は顔面の蝶形紅斑であり、その他の皮膚症状は一連の血管炎症状である血管角化腫とは異なり、通常、免疫抗体検査で鑑別可能な乏汗症、無汗症、末梢神経障害はみられない。
ネフローゼ症候群
類似点：両者とも腎病変を呈することがある。
相違点：ネフローゼ症候群は、多量の蛋白尿、高度の浮腫、高脂血症、低蛋白血症が典型的な症状で、通常、皮膚、神経系、その他の臓器は伴わず、血液生化学検査や検査で鑑別できる。
アレルギー性紫斑病
類似点：両者とも皮膚病変を伴うことがある。
相違点：紫斑病は通常、左右対称の紫色の斑点が特徴で、他の臓器の病変は伴わず、日常的な血液検査で区別できる。
治療
治療の目的：病気の進行を遅らせ、QOLを改善し、延命する。
治療の原則：主に集学的共同診断と治療を採用し、適切な個別治療計画を立て、定期的に治療計画を監視し、調整する。
酵素補充療法
酵素補充療法（ERT）は現在、ファブリー病に対する唯一の臨床的治療法である。
一般的に使用されるERT薬にはアガルシダーゼαとアガルシダーゼβがあり、いずれも静脈内投与である。
主な副作用は、発疹、頭痛、腹痛、発熱などの注入反応、さらにはアナフィラキシーであるが、通常は対症療法で効果的に緩和することができる。
現在、不可逆的な組織や臓器の損傷を避けるために、できるだけ早期にERTを開始することが提唱されている [7-8] 。
対症療法
神経障害性疼痛：第一選択治療薬は、抗けいれん薬（例、カルバマゼピン、ガバペンチン、プレガバリンなど）、三環系抗うつ薬（例、アミトリプチリン）、5-ヒドロキシトリプタミン/ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（SNRI）タイプの薬剤（例、デュロキセチン、ベンラファキシン）である。
慢性腎臓病の管理には、スタチンの使用と慢性腎臓病におけるミネラル代謝異常および骨代謝異常の予防と管理に注意を払う必要がある。
腎不全患者では透析または腎移植が考慮される。
徐脈や著しい房室ブロックがある場合はペースメーカーを考慮する。
必要に応じて、脳卒中予防のために抗血小板薬（アスピリン、クロピドグレルなど）を適用することができる。
皮膚血管角化腫：通常、特別な管理は必要ないが、患者の希望があればレーザー治療を考慮する。
予後
治癒
ファブリー病は特異的な症状がないため見逃されやすく、誤診されやすい。 症状が出現してから確定診断されるまでの平均期間は患者さんで14.8年、最大で数十年である。 症状発現から確定診断までの平均期間は14.8年、最長で数十年であり、患者の多くは青年期に発症し、徐々に進行・悪化するため予後不良となる。
平均余命は男性で約15～20年、女性で6～10年短縮する。
危険性
ファブリー病は神経、腎臓、心臓、皮膚、消化管、眼など多臓器に病変をきたし、患者の通常の生活、仕事、学業に重大な影響を及ぼす。
心臓、腎臓、脳が侵されることで、より重篤な症状を引き起こし、生命を脅かすことさえあります。
日常
日常管理
食事管理
ファブリー病患者は様々な消化器症状を起こしやすいため、栄養バランスのとれた食事に注意する必要があり、少食で回数を多くすることが推奨される。
辛いものや刺激の強いものは避け、食物繊維の多いものを食べるようにしましょう。
生活管理
十分な睡眠と適度な運動を心がけ、過労を避ける。
保湿に注意し、極端な高温を避けるなど、痛みの症状を誘発・悪化させないようにする。
排便を正常に保ち、何日も排便がない場合は医師の診察を受ける。
皮膚を清潔に保ち、血管角化腫を摘んだり掻いたりしないようにする。
精神的ケア
ファブリー病は進行性の病気であるため、病気を正しく理解し、定期的に経過観察を行い、病気の状態を知る必要があります。
家族も心理的ケアをしっかり行い、穏やかな気分を維持できるようにする必要があります。また、気分を調整するために音楽を聴いたり、映画を見たり、親族や友人とのコミュニケーションを増やすなど、選択的に行うことができます。
予防
ファブリー病はX染色体に関連した疾患であるため、次世代への発症を予防するためには、遺伝カウンセリングと出生前診断が不可欠である。
ファブリー病と確定診断された患者は、詳細な家族歴を調べる必要があり、すべての患者に適切な遺伝カウンセリングを受けることが推奨される。
定期的な出生前診断は通常、妊娠11週頃に胎児の絨毛を採取するか、妊娠18週頃に羊水を採取して羊水GLA遺伝子検査またはα-GalA酵素活性検査を行う [9-10] 。