レベチラセタム徐放錠の使用方法

by Specialist

承認日
改訂年月日
レベチラセタム徐放錠の使用方法
使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとでご使用ください
薬剤名
一般名：レベチラセタム徐放錠
英語名：Levetiracetam Sustained-release Tablets    
羽生 拼音: Zuoyilaxitan Huanshipian

 原材料名
原材料名
本製品の有効成分はレベチラセタムである。
化学名：(S)-α-エチル-2-オキソ-1-ピロリジンアセトアミド
化学構造式。

分子式：C8H14N2O2
分子量：170.21
物件紹介
外観
本品はフィルムコーティングされた錠剤であり.コーティングを除去すると白色またはオフホワイトになる。
アプリケーション
効能・効果
効能・効果】12歳以上のてんかん患者における部分発作の改善
仕様
仕様】0.5g
用法・用量
推奨される投与量
1日1回.経口投与する。 噛んだり.割ったり.砕いたりしないで.丸ごと飲み込んでください。
治療開始用量は.1日1回1000mgからとする。 なお.1日量は2週間ごとに1000mgずつ増やし.最大推奨用量である3000mg/日に達するまで投与する。
腎不全のある成人患者への投与量調整について
なお.患者の腎機能の状態に応じて投与量を調節する必要があり.推奨される投与量調節は下表のとおりである。 腎機能不全の患者に対する推奨用量を算出するには.まず以下の式でクレアチニンクリアランス（CLCR）ml/minを算出します。
[140 – 年齢（歳）] × 体重（kg）
72×血清クレアチニン値(mg/dl)
その後.クレアチニンクリアランスは体表面積（BSA）に応じて以下のように調整された。

CLcr (mL/分)

BSA対象者(m2)
群 クレアチニン酸クリアランス（ml/min/1.73m2） 投与量（mg） 投与間隔 正常＞801000-3000 1日1回 軽症 50-801000-2000 1日1回 中等症 30-500-1500 1日1回 重症＜30500-1000 1日1回
 [副反応】をご覧ください。］
以下の副作用については.取扱説明書の別の箇所で詳しく説明しています。
異常行動と精神病症状.自殺行動とその認識.眠気と倦怠感.過敏症と血管浮腫.重度の皮膚反応.協調運動障害.血液学的異常［注意事項を参照］。
臨床試験経験
臨床試験は様々な異なる条件下で実施されるため.臨床試験間の副作用の発生率を直接比較することはできず.臨床試験における副作用の発生率が医薬品使用時の副作用の発生率を反映していない可能性があります。
レベチラセタム徐放錠
部分発作患者を対象とした対照臨床試験において.レベチラセタム徐放錠を他の抗てんかん薬（AED）と併用投与した患者に最も多く見られ.プラセボ群よりも高い頻度で見られた副作用は.過敏症および眠気でした。
プラセボ対照臨床試験において.レベチラセタム徐放群にプラセボ群より5％多く発現した副作用を下表に示します。 本試験では.両群とも既存のAED治療に加え.レベチラセタム徐放錠またはプラセボが投与されました。
 レベチラセタム徐放錠
(N=77) % プラセボ
(N=79) % インフルエンザ 84 眠気 83 イライラ 70 鼻咽頭炎 75 めまい 53 吐き気 53
 
 レベチラセタム徐放錠を用いた対照臨床試験における投与中止または投与量の減少
対照臨床試験において.レベチラセタム徐放錠投与群の5％.プラセボ投与群の3％が副作用により投薬を中止しています。 プラセボ群に比べレベチラセタム徐放群で高頻度に発現した副作用は.倦怠感.痙攣.口内炎.皮疹.呼吸不全などであった。 これらの副作用は.いずれもレベチラセタム徐放錠投与群では投与中止に至ったが.プラセボ投与群では至らなかった。
レベチラセタム錠
以下の表は.対照臨床試験においてレベチラセタム錠を投与された部分発作の成人患者に発現した有害事象の一覧です。 レベチラセタム徐放錠試験とレベチラセタム錠試験で副作用の種類が異なるように見えるが.これはレベチラセタム徐放錠試験の患者数がレベチラセタム錠試験よりはるかに少なかったことに起因するものと考えられる。 レベチラセタム徐放錠の副反応は.レベチラセタム錠の副反応と同様であると予想されます。
大人
部分発作を有する成人患者を対象とした臨床対照試験において.他のAEDの補助療法としてのレベチラセタム錠の副作用は.眠気.倦怠感.感染症.めまいなどが最も多く.プラセボ群に比べて高い発現率でした。
成人てんかん患者を対象としたプラセボ対照試験において.レベチラセタム錠群で1％以上の発現率かつプラセボ群より高率に発現した副作用は下表のとおりです。 これらの試験では.両群の患者さんに.既存のAED治療に加え.レベチラセタム錠またはプラセボが投与されました。

 レベチラセタム
(N=769)
プラセボ
(N=439)
% 脱力感 159眠気 158 頭痛 1413 感染症 138 めまい 94 痛み 76 咽頭炎 64 うつ病 42 神経質 42 鼻炎 43 食欲不振 32 運動失調 31 めまい 31 健忘 21 不安 21 咳増加 21 複視 21 情緒不安定 20 敵対性傾向 21 感覚異常 21 副鼻腔炎 21
 
 4歳-<16歳の小児患者さん
4～16歳の部分発作を有する小児患者を対象とした2つの臨床的対照試験の複合解析において.プラセボ群に比べレベチラセタム錠と他のAEDの併用群で最も多く報告され.発現頻度が高かった副作用は.倦怠感.攻撃性.鼻づまり.食欲不振.過敏性などでした。
下表は.レベチラセタム錠を投与された小児患者において.2％を超える割合で発現し.プラセボ対照群よりも高い副作用を示したものです。 これらの試験では.患者さんは既存のAED治療に加えてレベチラセタム錠またはプラセボを投与され.発生した副作用のグレードは通常軽度から重度まででした。
 レベチラセタム
(N=165)
プラセボ (N=131)
% 頭痛 1915 上咽頭炎 1512 嘔吐 1512 眠気 139 衰弱 115 攻撃性 105 上腹部痛 98 咳 95 鼻詰まり 92 食欲不振 82 異常行動 74 めまい 75 イライラ 71 喉の痛み 74 下痢 62 眠気 65 不眠 53 興奮 41 食欲不振 43 頭痛 40 便秘 31 打撲 31 うつ 31 転倒 32 インフルエンザ 31 気分変化 31 情緒不安定21 不安21 関節痛20 混乱状態20 結膜炎20 耳痛21 胃腸炎20 関節捻挫21 気分変動21 首痛21 鼻炎20 鎮静剤21
 
 4～16歳の小児患者を対象とした対照臨床試験において.レベチラセタム錠投与群の7％.プラセボ群の9％が副作用により投薬を中止しています。
また.レベチラセタム錠の他の対照試験において.以下の副作用が認められています：平衡障害.不注意.湿疹.運動過多.記憶障害.筋肉痛.人格障害.そう痒症.目のかすみ。
レベチラセタム徐放錠の副作用の性別.年齢.人種による分布を裏付けるデータは十分ではありません。
市販後の経験
レベチラセタム錠の市販後の臨床使用において発現した副作用は以下のとおりです。 これらの副作用は.規模が不明な集団から自発的に報告されたものであるため.副作用の頻度を確実に推定することや.薬剤曝露との相関を明らかにすることができない場合が多くあります。
事象としては.肝機能異常.振戦.好酸球増加と全身症状を伴う薬物反応（DRESS）.ジスキネジア.多形紅斑.肝不全.肝炎.低ナトリウム血症.重症筋無力症.膵炎.汎血球減少（一部骨髄抑制）.パニック発作.血小板減少および体重減少があります。 また.レベチラセタム錠の投与により脱毛が報告されていますが.ほとんどの症例で投与中止後に回復しています。
禁忌事項
禁忌事項
レベチラセタム.ピロリドン誘導体または他の成分に対して過敏な患者には禁忌とされています。 レベチラセタムに対するアレルギー反応には.アナフィラキシーおよび血管浮腫が含まれます［注意事項の項を参照］。
注意事項】をご覧ください。］
レベチラセタム徐放錠は行動異常や精神病症状を引き起こすことがあるので.レベチラセタム徐放錠による治療中は患者の精神症状や徴候を観察すること。
行動異常と精神病症状
レベチラセタム徐放錠は異常行動や精神病症状を引き起こす可能性があるため.レベチラセタム徐放錠による治療を受ける際は.患者の精神症状や徴候を観察する必要があります。
行動異常
レベチラセタム エクステンドリリース錠
非精神病性行動障害（過敏性及び攻撃性として報告）は.レベチラセタム徐放錠投与群の合計7％に発現したのに対し.プラセボ投与群では0％であった。 レベチラセタム徐放錠投与群では.過敏性が7％.攻撃性が1％の患者で報告された。
これらの副作用のために治療を中断したり.投与量を減らした患者さんはいませんでした。
対照試験において.レベチラセタム徐放錠を服用する患者数はレベチラセタム錠を服用する患者数よりはるかに少ない。したがって.レベチラセタム錠の対照試験で生じた副作用は.レベチラセタム徐放錠で治療した患者でも生じる可能性がある。
レベチラセタム錠
レベチラセタム錠を投与された成人患者の13％および小児患者（4～16歳）の38％が非精神病性行動症状（攻撃性.激越.怒り.不安.感情鈍麻.抑うつ.感情不安定.敵意.運動過多.過敏.神経質.神経症.人格障害など）を経験したが.プラセボ群の成人の合計6％と比較すると.その差は明らかだった の患者さん.小児科の患者さんの19％でした。 小児患者（4～16歳）を対象に.レベチラセタム錠補助療法の神経認知・行動への影響を無作為化二重盲検プラセボ対照臨床試験で評価した結果.探索的分析の結果.レベチラセタム錠の投与後に攻撃的行動が増加することが示されました。
レベチラセタム錠を投与された成人患者の合計1.7％が異常行動の副作用により治療を中断したのに対し.プラセボ投与群では0.2％.レベチラセタム錠投与群の成人患者の0.8％が治療量の減少を認めたのに対し.プラセボ投与群の成人患者では0.5％であった。 全体として.レベチラセタム錠を投与された小児患者の11％が行動学的症状により投与を中止または減量したのに対し.プラセボ群では6.2％であった。
精神病症状は.レベチラセタム錠投与群では成人患者の1％.小児患者（4～16歳）の2％に認められたのに対し.プラセボ投与群では成人患者の0.2％.小児患者の2％に認められました。 4～16歳の小児患者を対象にレベチラセタムの神経認知・行動学的効果を評価した対照試験では.レベチラセタム投与群では1.6％に妄想性障害が発生したのに対し.対照群では皆無でした。 レベチラセタム錠投与群では.3.1％の患者さんに意識の混濁が認められましたが.プラセボ投与群では全く認められませんでした。
精神症状
レベチラセタム錠
成人患者において.レベチラセタム投与群では1％.プラセボ投与群では0.2％に精神病症状が発現した。
レベチラセタム投与群の成人患者2名（0.3%）が精神病で入院し.治療を中止した。 いずれの事象も精神病であり.治療開始後1週間以内に発症し.治療中止後1-2週間以内に治癒したと報告されています。 薬物治療およびプラセボ治療を受けた小児患者において.精神病および非精神病性副作用による治療中止の発生率は.両群間に有意差はありませんでした。
自殺行動と自殺念慮
AED（レベチラセタム徐放錠を含む）による治療を受ける場合.本剤により患者の自殺念慮や自殺行動のリスクが高まるため.いかなる治療に使用されるAED薬であっても.うつ病.自殺念慮や自殺行動の発現及び悪化.並びに／又は気分や行動の異常な変化について患者の状態を観察する必要があります。
11種類のAED（単剤および併用療法）を対象とした199のプラセボ対照臨床試験の統合解析によると.1つのAEDに無作為に割り付けられた患者は.プラセボに無作為に割り付けられた患者に比べ.自殺念慮や自殺行動のリスクが約2倍であった（補正相対リスク
1.8, 95% CI: 1.2, 2.7）。 これらの試験において.治療期間の中央値は12週間でした。 自殺行動や自殺念慮の発生率は.AED投与群27,863例で約0.43％.プラセボ投与群16,029例で約0.24％となり.AED投与患者530人につき約1人の自殺念慮や自殺行動を起こす患者さんが増加したことになります。 この試験では.薬物投与群では4名の患者が自殺し.プラセボ投与群では自殺した患者はいなかったが.自殺行動に対する薬物の効果について結論を出すには.症例数が少なすぎたという。
AEDに関連する自殺念慮や自殺行動のリスクの増加は.AEDの治療開始1週間後に見られ.治療評価内で持続する可能性があり.解析対象の大半の試験は24週間を超えていないため.24週間以降の自殺念慮や自殺行動のリスクを評価することはできませんでした。
自殺念慮や自殺行動のリスクは.分析されたデータでは.作用機序の異なるAEDや様々な適応症のAEDがすべてリスクを高めており.リスクは適応症ごとに治療されるすべてのAED薬に適用され.分析対象の臨床試験のすべての年齢（5～100歳）の患者においてリスクに大きな変動はないことが示唆され.概ね一貫していました。 下表は.評価対象となったすべてのAEDの絶対リスクと相対リスクを適応症別に示したものである。
適応症 プラセボ群1000人当たりの発症数 薬剤群1000人当たりの発症数 相対リスク：薬剤群の発症数/プラセボ群の発症数 リスク差：1000人当たりの発症数 その他薬剤群の発症数 てんかん 1.03.43.52.4 精神疾患 5.78.51.52.9 その他 1.01.81.90.9 合計 2.44.31.81.9
 自殺念慮やリスクの相対リスクは.てんかんの臨床試験で精神病やその他の疾患の臨床試験と比較して高かったが.絶対リスクの差はてんかんと精神科治療で同程度であった。
レベチラセタム徐放錠や他のAEDの処方を検討する際には.自殺念慮/自殺行動のリスクと未治療の病気のリスクを比較検討する必要があります。 てんかんをはじめとする多くの疾患に対するAED治療には.罹患率.死亡率.自殺念慮や自殺行動のリスクの増加が関連しており.治療中の患者さんに自殺念慮や自殺行動が生じた場合.医師は.薬を服用中の患者さんに生じたこれらの症状が.疾患に対して受けている治療と関連している可能性があるかどうかを検討しなければなりません。
患者.介護者及び家族は.AEDが自殺念慮や自殺行動のリスクを高めること.患者のうつ病.異常な気分や行動.自殺念慮.自殺行動.自傷意識の兆候や症状の発現や悪化に注意し.関連行動が生じた場合には直ちに医療従事者に報告することを説明する必要があります。
眠気や疲労感
レベチラセタム徐放錠は眠気および疲労を引き起こす可能性があり.これらの徴候および症状について患者を監視する必要があります。
を確認し.レベチラセタム徐放錠の十分な使用経験がなく.これらの反応が運転や機械の操作に悪影響を及ぼす可能性があるかどうかを自分で判断できない限り.運転や機械の操作をしないよう患者に助言してください。
眠気
レベチラセタム エクステンドリリース錠
部分発作患者を対象とした二重盲検比較試験において.レベチラセタム徐放錠投与群の8％に眠気が発生したのに対し.プラセボ投与群では3％にとどまりました。
本試験では.これらの副作用による投与中止や投与量の減量はありませんでした。
そのため.レベチラセタム錠の対照試験で発現した副作用は.レベチラセタム徐放錠を投与された患者にも発現した可能性があります。
レベチラセタム錠
成人の部分発作患者を対象とした対照試験では.レベチラセタム投与群の15％が眠気を訴えたのに対し.プラセボ投与群ではわずか8％にとどまりました。 3000 mg/日の投与量では.有意な用量反応性は認められなかった。 用量漸増のない試験では.4000mg/日服用した患者の45％に眠気が報告された。 重度の眠気は.レベチラセタム投与群では0.3％に認められましたが.プラセボ投与群では認められませんでした。 レベチラセタム投与群では約3％の患者が眠気を理由に治療を中断したのに対し.プラセボ投与群では0.7％の患者が眠気を理由に治療を中断しました。 眠気による投与量減少は.レベチラセタム投与群で1.4％.プラセボ投与群で0.9％に認められ.眠気による入院は両群で0.3％であった。
無気力
レベチラセタム錠
成人の部分発作患者を対象とした対照試験では.レベチラセタム投与群の15％が倦怠感を訴えたのに対し.プラセボ投与群では9％であった。 倦怠感による投与中止は.レベチラセタム投与群では0.8％であったのに対し.プラセボ投与群では0.5％であった。 また.脱力感による減量は.レベチラセタム投与群で0.5％.プラセボ投与群で0.2％であった。
投与開始後4週間で最も多く見られた副作用は眠気と倦怠感でした。
アレルギー・血管性浮腫

レベチラセタム徐放錠は.初回投与後または投与中のいつでも過敏症や血管浮腫を引き起こす可能性があります。 レベチラセタムを投与された患者の徴候や症状には.低血圧.蕁麻疹.発疹.呼吸困難.顔.唇.口.目.舌.喉.足の腫れなどがあり.導入後の報告によると.このような症状が見られたとのことです。 一部の報告では.生命を脅かすような反応もあり.緊急の治療が必要な場合もありました。 アレルギー反応や血管浮腫の徴候や症状が現れた場合は.レベチラセタム徐放錠の服用を中止し.緊急に医師の診察を受けるようにしてください。 患者が反応の他の原因を特定できない場合.レベチラセタム徐放錠を永久に中止する必要があります。
重篤な皮膚反応
レベチラセタムを投与された患者において.スティーブンスジョンソン症候群（SJS）および中毒性表皮水疱症などの重篤な皮膚反応が報告されています。 これらの障害の発症までの期間の中央値は14-17日であったが.これらの症例は治療開始後少なくとも4ヶ月経過してからの報告であった。 また.レベチラセタムの2回目の投与後に重篤な皮膚反応が再発したとの報告もあります。 患者は.発疹のエピソードが明らかに薬剤に関連していない場合を除き.発疹症状の最初の発症時にレベチラセタム徐放錠を中止し.徴候または症状からSJS/TENが示唆され代替療法を検討すべき場合は投与を再開しないでください。
協調性障害
レベチラセタム徐放錠を用いた対照臨床試験において.協調性の障害は観察されなかった。 対照試験において.レベチラセタム徐放錠の患者数はレベチラセタム錠の患者数よりはるかに少ない。したがって.レベチラセタム錠の臨床試験で観察された副作用は.レベチラセタム徐放錠で治療した患者にも発生する可能性がある。
レベチラセタム錠
協調運動障害（運動失調.異常歩行.協調運動障害を含む）は.レベチラセタム錠を投与された成人患者の合計3.4％に発現したのに対し.プラセボ投与群では1.6％にしか発現しませんでした。 また.協調運動障害により.レベチラセタム錠群の0.7％.プラセボ群の0.2％が減量され.レベチラセタム錠群の1名が既存の運動失調の悪化により入院となりました。 これらの事象の発生率は.投与期間の最初の4週間が最も高かった。
これらの徴候や症状を観察し.レベチラセタム徐放錠の十分な使用経験がなく.これらの反応が運転や機械操作の能力に悪影響を及ぼすかどうかを自分で判断できる患者以外は.運転や機械操作をしないように助言する必要があります。
投薬中止後の発作
発作頻度の増加の可能性を最小限にするため.抗てんかん薬（レベチラセタム徐放錠を含む）の投与は徐々に中止してください。
血液学的異常
レベチラセタム徐放錠は血液学的異常を引き起こす可能性があります。 血液学的異常は.臨床試験において.赤血球数.ヘモグロビン.ヘマトクリットの減少.好酸球数の増加.また.白血球数.好中球数の減少が認められています。 また.本剤導入後に顆粒球欠乏症の症例が報告されている。
部分発作患者を対象としたレベチラセタム錠の臨床試験において.レベチラセタム投与群はプラセボ投与群に比べ.平均総赤血球数（0.03×106/mm3）.平均ヘモグロビン（0.09g/dL）及び平均ヘマトクリット（0.38％）が小さいながらも統計的に有意に減少していた。
レベチラセタム錠投与群及びプラセボ投与群では.それぞれ3.2％及び1.8％の患者に少なくとも1つの白血球数の有意な減少（≤2.8 x 109/L）及び2.4％及び1.4％の患者に少なくとも1つの好中球数の有意な減少（≤1.0 x 109/L）が見られ.レベチラセタム錠投与群の患者は.好中球数が低い値でしたが継続投与後に.好中球数は減少していました。 投与後.1名を除くすべての患者さんで好中球数がベースライン値まで増加する傾向が見られ.好中球数の減少を理由に本剤を中止した患者さんはいませんでした。
小児（4歳～16歳未満）において.白血球数及び好中球数は.プラセボ群に比べ.レベチラセタム投与群でベースライン平均値より-0.4×109/L.-0.3×109/L減少し.いずれもプラセボ群で微増.レベチラセタム投与群で微増と統計的に有意な減少がみられました。 レベチラセタム投与群では.平均相対リンパ球数が1.7%の患者で有意に増加し.プラセボ投与群では.4%の患者で減少した。
小児対照試験において.臨床的に有意な異常値を示す可能性のある白血球数の減少が.レベチラセタム投与群では3％に認められ.プラセボ投与群では認められなかったが.好中球数については両投与群間に有意差はなく.白血球数または好中球数の減少に起因する本剤の二次的な投与中止例はなかった。
小児を対象とした認知・神経心理学的安全性比較試験において.プラセボ群2例（6.1%）.レベチラセタム錠投与群5例（8.6%）で好酸球数の増加（10%以上または10%未満）が認められ.臨床的に重要な可能性が示されました。
≥0.7 x 109 /L）。
妊娠中のてんかんのコントロール
妊娠中の患者の生理的変化により.レベチラセタムの血中濃度が徐々に低下し.この低下は妊娠後期に顕著になることがあるので.妊娠中は患者の状態を十分に観察することが望ましく.特に妊娠中に患者の投与量を変更した場合は.産後も注意深く観察する必要があります。

 妊娠中・授乳中の方へ】です。］
妊娠
妊娠中はレベチラセタム徐放錠の濃度が低下することがある。
妊婦を対象とした十分な対照臨床試験は行われていない。
動物実験では.ヒトの治療用量と同程度またはそれ以上の用量のレベチラセタムは.催奇形性を含む発達毒性を引き起こす可能性があるので.妊娠中はレベチラセタム徐放錠の潜在的有用性が胎児への潜在的危険性を上回る場合にのみ投与してください。
雌ラットにレベチラセタムを妊娠期及び授乳期を通じて経口投与した場合.350mg/kg/日以上の用量（ヒトでの最大推奨用量3000mg［MRHD］に相当する用量でmg/㎡単位で計算）で.出生前及び出生後の胎児の骨格異常の発現率が上昇し.出生後及び出生後の胎児の発達が遅延するとされている。 1800 mg/kg/日（mg/m2によるMRHDの6倍）の用量で.仔の死亡率と仔の行動変化の発生率が上昇した。 胎児の発育に対する非有効量は70 mg/kg/日（mg/m2によるMRHDの0.2倍）であり，この試験で用いられた用量では，有意な母体毒性は見られなかった。
器官形成期の妊娠ウサギにレベチラセタムを経口投与した結果.600mg/kg/日以上（mg/m2換算でMRHDの4倍）の用量で胚・胎児死亡率及び軽度の胎児骨格異常が増加し.1800mg/kg/日（mg/m2換算でMRHDの12倍）の用量で胎児体重減少及び胎児奇形の割合が増加することがわかった。 本剤は200mg/kg/day（mg/m2によるMRHDに相当）の用量で子孫の発育に影響を与えず.1800mg/kg/dayで母体毒性が認められる。
器官形成期の妊娠ラットにレベチラセタムを3600mg/kg/日（MRHDの12倍）の用量で経口投与したところ.胎児の体重減少及び胎児の骨格異常の発生率の増加が認められ.1200mg/kg/日（MRHDの4倍）では胎児の発達に影響がないとされました。
妊娠後期から妊娠期間中.ラットにレベチラセタムを経口投与したところ.子孫の発育及び母体への無影響は1800mg/kg/day（mg/m2でMRHDの6倍）と高率であった。
配送
レベチラセタム徐放錠の陣痛への影響は不明です。
授乳中の女性
レベチラセタムはヒト母乳中に排泄されるが.レベチラセタム徐放錠は授乳中の乳児に重篤な副作用を起こすことがあるので.授乳婦に投与する場合には.母体に対する本剤の重要性を考慮し.授乳を中止するか本剤を中止するか判断すること。
子供への使用
12歳以上の小児患者におけるレベチラセタムの安全性および有効性は.成人および青年におけるレベチラセタム徐放錠の薬物動態の結果および小児におけるレベチラセタム錠の対照試験の有効性および安全性の結果に基づいて決定されました［副作用および臨床試験の項を参照］。
3ヶ月間の無作為化二重盲検プラセボ対照試験により.コントロール不良の部分発作を有する4～16歳の小児患者98名（レベチラセタム錠N=64.プラセボ錠
Leiter-R Attention and Memory (AM) テストは.子どもの記憶と注意のさまざまな側面を評価するものです。 本試験では.神経認知機能への影響を調べるため.Leiter-R Attention and Memory (AM)テストを使用しました。 アッヘンバッハ児童行動尺度（CBCL/6-18）は.子どもの能力および行動・情動の問題を評価するために検証された標準的な尺度です。 本研究ではこの尺度を用いて評価を行い.CBCL/6-18の分析では.8項目の症候群スコアにおいて.レベチラセタム投与群の子どもで攻撃的行動が増悪していることが示された。
幼若ラット（生後4日目から52日目まで投与）及びイヌ（生後3週目から7週目まで投与）における1800mg/kg/日までの用量（小児の最大推奨用量60mg/kg/日の約7倍及び24倍.mg/㎡ベースで算出）のレベチラセタム投与試験において.年齢特異的に毒性を示す可能性はないとのことです。
[老人用］。
てんかん患者を対象とした対照試験では.高齢者を対象とした被験者の数が不十分であり.これらの患者におけるレベチラセタム徐放錠の有効性を適切に評価することができなかった。 65歳以上の高齢者におけるレベチラセタム徐放錠の安全性は.レベチラセタム錠の臨床試験における安全性と同程度の結果が得られると考えられる。
65歳以上の被験者347名を対象としたレベチラセタム錠の臨床試験において.若年層と被験者の安全性プロファイルに実質的な差はないことが確認された。 てんかん患者を対象とした対照試験では.高齢者を対象とした被験者の数が不十分であり.これらの患者におけるレベチラセタム錠の有効性を適切に評価することができなかった。
レベチラセタムは大部分が腎臓から排泄されることが知られており.腎障害のある患者では本剤の副作用のリスクが高くなる可能性があります。 高齢者では腎機能が低下している可能性が高く.腎機能のモニタリングが有用であるため.投与量の選択には注意が必要です。
[薬物相互作用］。
In vitro代謝相互作用のデータから.レベチラセタムが薬物動態学的な「薬物-薬物」相互作用を起こす可能性は低いことが示唆された。
治療用量範囲において.レベチラセタムおよびその主要代謝物（Cmax以上の濃度）は.ヒト肝チトクロームP450.エポキシドヒドロラーゼおよびUDP-グルコシダーゼの阻害剤ではなく.また高親和性基質でもない。 さらに.レベチラセタムはin vitroではバルプロ酸のグルクロン酸抱合に影響を与えない。
てんかん患者を対象としたレベチラセタム錠の臨床薬物動態試験（フェニトイン.バルプロ酸ナトリウム.ワルファリン.ジゴキシン.経口避妊薬.プロベネシド）およびプラセボ対照臨床試験において.薬物相互作用の可能性が評価され.レベチラセタム徐放錠は.レベチラセタム錠と本質的に同じと予想されたことから.レベチラセタムの錠剤を使用した。
フェニトイン
レベチラセタム錠（3000mg/日）は.難治性てんかん患者におけるフェニトインの薬物動態特性に影響を与えず.フェニトインはレベチラセタムの薬物動態に影響を与えないことが示されました。
バルプロ酸ナトリウム
レベチラセタム錠（1500mg1日2回）は.健常者におけるバルプロ酸ナトリウムの薬物動態特性を変化させず.バルプロ酸ナトリウム500mg1日2回投与時のレベチラセタムの吸収速度や程度.血漿クリアランス.尿中排泄.主要代謝物ucb L057の曝露レベルや排泄に影響を与えませんでした。
その他の抗てんかん薬
プラセボ対照臨床試験では.レベチラセタム錠と他のAED（カルバマゼピン.ガバペンチン.ラモトリギン.フェノバルビタール.フェニトイン.パラセタモール.バルプロ酸ナトリウム）の血清濃度を評価し.レベチラセタムが他のAEDの血中濃度に影響を与えず.これらのAEDがレベチラセタムの薬物動態に影響することが示されたため.薬物相互作用の可能性を検討しました。 また.レベチラセタムの薬物動態も影響を受けませんでした。
経口避妊薬
レベチラセタム錠（500mg 1日2回）は.エチニルエストラジオール0.03mg及びレボノルゲストレル0.15mgを含有する経口避妊薬の薬物動態特性及び黄体形成ホルモン.プロゲステロン濃度に影響を与えず.避妊薬の有効性に影響を与えないことが示されました。 また.これらの経口避妊薬と併用した場合.レベチラセタムの薬物動態に影響を与えることはありませんでした。
ジゴキシン
レベチラセタム錠（1000 mg 1日2回）の投与は.1日量0.25 mgのジゴキシンの薬物動態および薬力学的特性（心電図）に影響を与えなかった。 ジゴキシンと併用した場合.レベチラセタムの薬物動態に影響を与えることはなかった。
ワーファリン
レベチラセタム錠（1000mg1日2回）の投与は.R及びSワルファリンの薬物動態特性に影響を与えず.プロトロンビン時間はレベチラセタムによって影響を受けない。 ワルファリンと併用した場合.レベチラセタムの薬物動態には影響がない。
プロベネシド
プロポフォールは腎尿細管分泌抑制剤である。プロポフォール500 mgを1日4回投与しても.レベチラセタム1000 mgを1日2回投与した場合の薬物動態は変化しない。プロポフォールは代謝物ucb L057のCss_maxを約2倍にするがレベチラセタムの尿中排泄量は変化しない。ucb L057はプロポフォールの存在下で60％腎クリアランスが減少し.これにより.プロポフォールは.レベチラセタムの尿中排泄量が減少すると予想する。 これは.ucb L057の腎尿細管分泌の競合阻害に関連していると思われる。 レベチラセタム錠のプロベネシドに対する作用は検討されていない。
薬物の過剰摂取】について］
ヒトにおける急性薬物過量摂取の徴候.症状および検査所見について
レベチラセタム徐放錠の過量投与の徴候および症状は.レベチラセタム錠と同様であると予想される。
臨床開発プログラムでは.レベチラセタム錠の最大投与量は6000mg/日であることが知られています。 臨床試験において.いくつかの過量投与が知られていますが.眠気以外の副作用は認められていません。 市販後のレベチラセタム錠の使用においても.過量投与による眠気.興奮.攻撃的行動.抑制.呼吸抑制および昏睡が認められます。
過量投与時の処置
患者の状態に応じて.嘔吐や胃洗浄により未吸収の薬物の除去を試みるとともに.気道を確保するための一般的な予防措置を講じること。 適切な患者には.バイタルサインの監視.臨床状態の観察等の一般的な支持療法を行う。 レベチラセタム徐放錠の過量投与時の治療にあたっては.最新の治療情報を得るため.認定毒物管理センターに連絡すること。
血液透析
標準的な血液透析によりレベチラセタムのクリアランスは大きく改善されるため（4時間以内に約50％クリアランス）.本剤の過量投与時には血液透析を考慮する必要があります。 本剤の過量投与のいくつかの既知の症例では血液透析は行われていませんが.患者の臨床状態または腎機能が著しく低下した患者においては.使用できる可能性があります。
[臨床試験】を実施しました。］
成人部分てんかん患者様に対するレベチラセタム徐放錠の併用療法としての有効性は.難治性部分てんかん患者様（二次性全般化発作の有無を問わず）を対象とした.多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照臨床試験に基づいて検討しました。 成人部分てんかん患者様の併用療法としてのレベチラセタム錠の有効性に関する3つの多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照臨床試験およびレベチラセタム徐放錠とレベチラセタム錠の相対バイオアベイラビリティ試験のデータから.部分てんかんにおけるレベチラセタム徐放錠の有効性が支持されています。 薬物動態試験の結果.レベチラセタム徐放錠の相対的バイオアベイラビリティは成人および青年で同等であり.レベチラセタム徐放錠の12歳以上の部分発作を有する小児患者における補助療法としての有効性が確認されました。
成人患者におけるlevetiracetam徐放錠の治療効果について
7カ国において.難治性部分てんかん（二次性全般化発作を伴うもの.伴わないもの）を対象に.レベチラセタム徐放錠の併用療法（他の抗てんかん薬との併用）の有効性を確認した多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照臨床試験（試験1）を実施しました。
研究1
試験1では.8週間のベースライン期間中に.二次性全般化発作を伴う.または伴わない部分発作が8回以上発生し.ベースライン期間中に4週間ごとに部分発作が2回以上発生した患者様が登録されました。 8週間のベースライン期間終了後.158名の患者をプラセボ群（N=79）またはレベチラセタム徐放錠群に無作為に割り付けました。
1000mg（500mg錠×2）（N=79）投与群で.1日1回.12週間の治療期間中.本剤を服用しました。
本試験の主要評価項目は.プラセボ群に対する患者さんの1週間あたりの部分発作の発生頻度の減少率でした。 治療期間中.レベチラセタム徐放錠は
1000mg投与群（N=74）では.ベースライン値からの週単位の部分発作頻度の平均減少率が46.1％であったのに対し.プラセボ群（N=78）では33.4％となり.投与期間中の週単位の部分発作頻度の減少率はプラセボ群に比べ14.4％高いと推定されました（統計的有意差あり）。
なお.レベチラセタム徐放錠とレベチラセタム錠の同一日内服を行った場合の両剤の効果の関係は不明であり.検討されていない。
成人患者におけるレベチラセタム錠の治療効果について
難治性部分発作の併用療法としてのレベチラセタム錠の有効性は.難治性部分発作（二次性全般化発作を含む）を有する患者さんを対象とした3つの多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照臨床試験（第2.3.4試験）に基づき検討されました。 これら3つの試験には合計904名の患者が参加し.プラセボ群.レベチラセタム1000mg/日群.レベチラセタム2000mg/日群.レベチラセタム3000mg/日群に無作為に割り付けられました。 第2.3試験の対象患者は.2年以上の難治性部分てんかんを有し.2種類以上のAEDによる治療を受けている患者です。 4試験には.1年以上の難治性部分てんかんを有し.1種類のAEDによる治療を受けている患者様が含まれています。 試験期間中.患者さんは1種類の安定した用量のAEDで治療を受けていましたが.2種類以上のAEDは使用していませんでした。ベースライン時.患者さんは4週間ごとに少なくとも2回の部分発作を起こしていました。
研究2
第2試験は.米国の41試験施設で実施された二重盲検プラセボ対照並行試験で.12週間のベースライン投与後.レベチラセタム錠1000mg/日群（N=97）.レベチラセタム錠3000mg/日群（N=101）.プラセボ群（N=95）に1日2回無作為に割り付けられました。 試験2は.12週間のベースライン期間を経て.上記の3つの治療群に無作為に割り付けられ.6週間の用量漸増期間と12週間の固定用量評価期間からなる18週間の治療を行い.試験中.併用するAEDレジメンは変更されませんでした。 試験2の主要評価項目は.無作為化治療期間（用量漸増期間＋評価期間）を通じたプラセボ群に対する週間部分発作頻度の減少率で.副次評価項目は有効反応率（部分発作頻度がベースライン値から50％以上減少した患者の発生率）としました。 研究2の結果は下表のとおりです。

 プラセボ
(n = 95) 1000 mg/day
(N = 97） レベチラセタム錠 3000mg/日
(N = 101） プラセボ群に対する部分発作頻度の減少率 -26.1%* 30.1%* （N = 101） プラセボ群に対する部分発作頻度の減少率 -26.1%* 30.1%* （N = 101
 *プラセボ群と比較して統計学的に有意
試験2において.無作為化治療期間（滴定期間＋評価期間）を通して.3つの治療群それぞれにおいて.週単位の部分発作頻度がベースライン値（Y軸）から50％以上減少した患者の割合（X軸）を図1に示します。

 
*プラセボ群と比較して統計学的に有意
図1 試験2における有効奏効率（ベースライン値から50％以上の減少）。
研究3
第3試験は.欧州の62試験施設において.レベチラセタム錠の異なる治療用量［1000mg/日（N=106）.レベチラセタム錠2000mg/日（N=105）］とプラセボ（N=111）の有効性および安全性を比較するプラセボ対照二重盲検クロスオーバー試験として実施されました。 本試験の第1相（フェーズA）は.ベースライン治療期間を12週間とした並行試験デザインです。 試験3では.ベースライン終了後.患者さんを上記の3つの治療群に無作為に振り分け.4週間の用量漸増期間と12週間の固定用量評価期間からなる16週間の治療を行い.試験期間中は併用するAEDのレジメンは変更されませんでした。 第3試験の主要評価項目は.試験期間中（用量漸増期間および固定用量投与期間を含む）における週単位の部分発作頻度のプラセボ群に対する減少率で.副次評価項目は有効反応率（部分発作頻度が50％以上減少した患者の発生率）です。 サイクルA の解析結果を表3に示す。
 プラセボ（n=111） レベチラセタム錠
1000mg/日（n=106） レベチラセタム錠 2000mg/日（n=105） プラセボ群に対する部分発作頻度の減少率 -17.1% *21.4%* （単位：％） （単位：％） （単位：％） （単位：％） （単位：％） （単位：％） （単位：％） （単位：％） （注）プラセボ群に比べ.部分発作の減少率が低い
 *プラセボ群との比較で統計的に有意
試験3では.無作為化治療期間（滴定期間＋評価期間）を通して.3つの治療群それぞれにおいて.週単位の部分発作頻度がベースライン値（Y軸）から50％以上減少した患者の割合（X軸）を図2に示しました。

*プラセボ群と比較して統計学的に有意
図2 第3サイクルA試験の有効奏効率（ベースライン値から50％以上減少した場合

 本試験において.レベチラセタム錠2000mg/日投与群とレベチラセタム錠1000mg/日投与群の有効反応率の差は統計学的に有意であり（p=0.02）.クロスオーバー試験として解析した場合も同様の結果が得られました。
研究4
第4試験は.欧州の47試験施設において.二次性全般化発作を伴う難治性てんかんの部分発作に対するレベチラセタム錠3000mg/日（N=180）の有効性と安全性を検証する二重盲検プラセボ対照並行試験で.患者さんは他の抗てんかん薬1剤を併用し.12週間のベースライン期間を経て上記2剤のいずれかに無作為に割り付けられたものです。 12週間のベースライン期間の後.患者さんを上記2つの治療群のいずれかに無作為に振り分け.16週間（4週間の用量漸増期間と12週間の固定用量治療期間を含む）継続投与しました。 主要評価項目は.試験期間中（用量漸増期間.固定用量投与期間を含む）の週単位の部分発作頻度のプラセボ群に対する減少率で.副次評価項目は有効反応率（部分発作頻度が50％以上減少した患者の発生率）で.いずれも群間比較としました。 研究4の結果は下表の通りです。
 プラセボ群（N = 104） レベチラセタム錠 3000mg/日（N = 180） 対 プラセボ群 部分発作頻度減少率 – 23.0%* （単位：％） （単位：％） （単位：％） （単位：％） （単位：％） （単位：％） （単位：％） （単位：％） （注）1.
 * プラセボ群に比べ.統計的に有意
図3は.第4試験の無作為化治療期間（滴定期間＋評価期間）を通して.週単位の部分発作頻度がベースライン値（Y軸）から50％以上減少した2治療群患者の割合（X軸）を示したものである。

 
* プラセボ群に比べ統計的に有意
図3 4試験における有効奏効率（ベースライン値から50％以上の減少）推移

 レベチラセタム錠の4～16歳の小児患者への投与について
レベチラセタム徐放錠は.主にレベチラセタム錠の臨床試験（5試験）のデータに基づいて.12歳以上の小児患者さんに使用することができます。 レベチラセタム徐放錠は.12歳未満の小児患者への使用は適応外です。
研究内容
5
5試験は.北米の60の研究施設で実施された多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照試験です。 5試験では.標準的な抗てんかん薬でコントロールできない部分発作を有する4～16歳の小児患者さんを対象に.レベチラセタム錠の小児における併用治療の有効性が確認されました。 登録された患者は.1〜2種類の安定した用量のAEDで治療を受けており.スクリーニング前の4週間に少なくとも4つの部分発作があり.各4週間のベースライン期間に少なくとも4つの部分発作（合計2つ）がありました。 患者さんは.レベチラセタム錠群とプラセボ群のいずれかに無作為に振り分けられて治療が行われました。 本試験では.二次性全般化発作を伴う.あるいは伴わない難治性部分発作を有する小児患者198名が登録されました（levetiracetam群）。
N=101.プラセボ群
N=97). 試験5は.8週間のベースライン期間.4週間の用量漸増期間.その後の10週間の評価期間で構成され.初期用量として20mg/kg/日を2回に分けて投与し.治療期間中にレベチラセタム錠を20mg/kg/日単位で調整し.2週間で目標量の60mg/kg/日まで増量できるようにしました。 第5試験の主要評価項目は.14週間の無作為化治療期間（滴定期間＋評価期間）を通じたプラセボ群との週間部分発作頻度減少率の群間比較であり.副次評価項目として有効反応率（週間部分発作頻度がベースライン値から50％以上減少した患者の発生率）が設定されました。 その結果を表9に示す。
表9 第5試験におけるプラセボ群に対する患者の週単位の部分発作頻度の減少の平均値
 プラセボ（N = 97） レベチラセタム錠（N = 101） プラセボ群に対する部分発作の頻度減少率 – 26.8%*.
 * プラセボ群に比べ.統計的に有意
図4は.第5試験の無作為化治療期間（滴定期間＋評価期間）を通して.2つの治療群（x軸）で週単位の部分発作頻度がベースライン値（y軸）から50％以上減少した患者の割合を示したものである。

* プラセボ群に比べ統計的に有意
図4 試験5における有効奏効率（ベースライン値から50％以上の減少）推移
[薬理毒性学］。
薬理効果
レベチラセタムは.ピロリドン誘導体です。 レベチラセタムの抗てんかん作用の正確なメカニズムは不明である。 レベチラセタムの抗てんかん作用は.様々なてんかん動物モデルで評価されています。 レベチラセタムは.電流による最大刺激で誘発される単純発作や多発性けいれんを抑制せず.最大以下の刺激や閾値試験で弱い活性を示すのみであった。 しかし.トラガカンチンとエリスロメラニンという.複雑部分発作の特徴を模倣した化学けいれん剤によって誘発された焦点性発作の二次性全般化発作に対しては.保護作用が観察された個体があった。 Levetiracetamは.ラットの複雑部分発作の発火モデルにおいて.発火過程と発火状態の両方を抑制した。 これらの動物モデルが.ヒトの特定のタイプのてんかんに対してどのような予兆を示すかは不明です。
In vitroおよびin vivo試験において.レベチラセタムは海馬のてんかん様バースト放電を抑制し.正常な神経細胞の興奮性には影響を及ぼさなかったことから.レベチラセタムはてんかん様バースト放電の過同期と発作の伝播を選択的に抑制する可能性が示唆された。
10μMという高濃度において.レベチラセタムは既知の様々な受容体（例：ベンゾジアゼピン.GABA.グリシン.NMDA）.再取り込み部位.セカンドメッセンジャーシステムに対して親和性を示さない。 In vitro試験において.レベチラセタムは神経細胞の電位依存性ナトリウムチャネルおよびT型カルシウム電流に影響を与えず.GABA作動性神経伝達を直接緩和しないが.神経細胞のGABA作動性電流およびグリシンゲート電流のネガティブレギュレーターの活性を打ち消し.N型カルシウム電流を一部阻害することがわかっている。
ラット脳組織においてレベチラセタムの神経結合部位が飽和かつ立体選択的に同定され.試験により.小胞の伝達物質排出（エキソサイトーシス）に関与すると考えられているシナプス小胞タンパク質SV2Aが特異的結合部位であることが示されました。 レベチラセタムのSV2Aへの結合の分子的意義は不明であるが.聴覚てんかんのマウスモデルにおいて.レベチラセタムおよびその類縁化合物はSV2Aに対して強い順と弱い順に親和性を示し.この親和性の強さが抗けいれん活性と相関していることが確認された。 このことから.レベチラセタムはSV2Aタンパク質との相互作用が抗てんかん作用のメカニズムに関係している可能性があることが示唆された。
毒性試験
遺伝毒性
レベチラセタムのエームス試験.ほ乳類細胞のin vitro CHO/HGPRT変異試験.CHO細胞のin vitro染色体異常試験.マウスのin vivo小核試験は全て陰性であった。 レベチラセタム加水分解物及びヒト主要代謝物（ucb L057）は.エームス試験及びin vitroマウスリンパ腫試験において陰性であった。
生殖毒性
雄ラット及び雌ラットに1800mg/kg/日［ヒトの最大推奨用量（MRHD）3000mg/日の6倍（mg/m2又は暴露量（AUC）］までの用量で生殖能力及び生殖行動への悪影響は見られなかった。
動物実験では.ヒトの治療量と同程度またはそれ以上の用量で.催奇形性を含む発達毒性を引き起こす可能性があります。 妊娠ラットの器官形成期にレベチラセタムを3600mg/kg/日（mg/m2でMRHDの12倍）の用量で経口投与したところ.胎児体重の減少及び胎児骨格変異の発生率が増加し.発生毒性の無影響量は1200mg/kg/日となり.この試験で母体毒性は観察されなかった。 妊娠ウサギの器官形成期に600 mg/kg/日（mg/m2でMRHDの4倍）以上の用量で投与した場合.胚・胎児死亡率の増加および軽度の胎児骨格奇形の発生率の増加が見られ.1800 mg/kg/日（mg/m2でMRHDの12倍）では胎児体重減少および胎児奇形の発生率が増加しました。 発達毒性については.200 mg/kg/day の無影響量が観察された。
妊娠期及び授乳期の雌ラットにレベチラセタムを350mg/kg/日以上（mg/m2でMRHDに相当）の用量で経口投与したところ.胎児に軽度の骨格奇形.出生前及び/又は出生後の成長遅滞の発生率が増加し.1800mg/kg/日（mg/m2でMRHDの6倍に相当）の用量では.仔の死亡率の増加及び異常行動が観察されています。 この試験における発達毒性の無影響量は70mg/kg/day（mg/m2でMRHDの0.2倍）であり.母体への毒性は顕著に認められなかった。 第3期および授乳期を通じて.1800mg/kg/日（mg/m2でMRHDの6倍に相当）までのレベチラセタムを投与したラットでは.有害な発達や母体への影響は観察されなかった。
発がん性
混入物によるレベチラセタムを50.300及び1800mg/kg/日の用量で104週間投与したラットでは.発がん性は認められなかった［mg/m2又は曝露量（AUC）でMRHDの6倍に相当する高用量］。 レベチラセタムを60.240.960mg/kg/日の用量で80週間混入させたマウス（mg/m2または曝露量でMRHDの2倍に相当する高用量）およびレベチラセタムを1000.2000.4000mg/kg/日の用量で2年間経口投与（45週間後に不耐性のため3000mg/kg/日に減量.これには mg/m2でMRHDの5倍に相当する量）.発がん性は観察されなかった。
薬物動態
概要
レベチラセタム徐放錠のバイオアベイラビリティは.レベチラセタム錠剤と同様である。 レベチラセタム徐放錠の1000mg，2000mgおよび3000mg単回投与後の薬物動態（AUCおよびCmax）は，投与量に比例していた。
レベチラセタムは経口投与によりほぼ完全に吸収され.薬物動態は線形で経時的に変化せず.個人間および個人内の変動はほとんどない。 レベチラセタムは血漿蛋白との結合が少なく（結合率10％未満）.分布容積は細胞内外の水量に近い。投与量の66％が原薬として腎排泄される。 レベチラセタムの主な代謝経路（投与量の24％）はアセトアミド部分の酵素による加水分解であり.肝チトクロームP450依存性はなく.代謝物に薬理活性は知られておらず.腎臓から排泄されます。 様々な試験において.レベチラセタムの血漿中半減期は約6～8時間であり.高齢者（主に腎クリアランスの低下による）および腎不全の被験者では薬物半減期が延長された。
吸収・分布
レベチラセタム徐放錠を経口投与した場合.血中濃度は約4時間でピークに達し.徐放錠のピークまでの時間は通常錠より約3時間長くなります。
空腹時においては.レベチラセタム錠500mg2錠を1日1回単回投与した際のCmax及びAUC（曲線下面積）は.レベチラセタム錠500mg1錠を1日2回経口投与した際のCmax及びAUCと同程度であった。 レベチラセタム徐放錠の反復投与時の薬物曝露レベル（AUC0-24h）は.錠剤の反復投与時と同様であり.レベチラセタム徐放錠の反復投与時の薬物のCmax及びCminは錠剤の反復投与時と比較してそれぞれ17％及び26％減少していた。 高脂肪・高カロリーの朝食後にレベチラセタム徐放錠を投与した場合.食後投与では本剤のピーク濃度が高く.ピークまでの平均時間が長く.ピークまでの平均時間（Tmax）が2時間長くなりました。
レベチラセタム徐放錠750mg2錠は.レベチラセタム徐放錠500mg3錠の単回投与と生物学的に同等である。
メタボリズム
レベチラセタムはヒトではあまり代謝されず.主な代謝経路はアセトアミド部分のカルボン酸代謝物ucb L057への酵素的加水分解（投与量の24％）で.肝チトクロームP450酵素への依存性はありません。 レベチラセタムの主要代謝物は痙攣モデル動物に無効であり.2つのマイナー代謝物は2-オキソ-ピロリジン環の水酸化生成物（投与量の2％）と2-オキソ-ピロリジン環の5位の開環生成物（投与量の1％）です。 レベチラセタムおよびその主要代謝物のいずれもエナンチオマー相互変換を起こしません。
消去
成人において.レベチラセタムの血漿中半減期は7±1時間であり.投与量及び反復投与による影響はない。 プロドラッグとしてのレベチラセタムの体内循環における腎排泄率は投与量の66％を占め.全身クリアランスは0.96mL/min/kg.腎クリアランスは0.6mL/min/kgであり.薬物の排泄機構は糸球体ろ過とその後の腎尿細管部分再吸収であった。 代謝物であるucb L057は糸球体濾過および尿細管からの分泌により排泄され.腎クリアランスは4mL/min/kgです。 レベチラセタムの排泄はクレアチニンクリアランスに関連しており.腎不全の患者ではその値が低下しています。
特殊な集団における薬物動態
老人の患者
高齢者集団におけるレベチラセタム徐放錠の薬物動態プロファイルを解明するには十分なデータがない。
クレアチニンクリアランスが30～74mL/minの高齢者16名（61～88歳）を対象に，レベチラセタム錠の薬物動態を検討したところ，高齢者は健常成人よりも腎機能の低下により，1日2回10日間経口投与で38％のクリアランス減少，半減期が2.5時間長くなったことが示された．
小児患者
小児（13～16歳）および成人（18～55歳）のてんかん患者を対象に.レベチラセタム徐放錠の薬物動態を評価する非盲検多施設共同並行群間臨床試験が実施されました。 本試験では.小児12例および成人13例にレベチラセタム徐放錠（1000mg～3000mg）を1日1回.最低3日間.最高7日間経口投与し.用量補正後の定常状態における曝露パラメータ（CmaxおよびAUC）は小児および成人において同等であることが確認されました。
妊娠
妊娠中はレベチラセタム徐放錠の濃度が低下することがある。
性別
レベチラセタム徐放錠投与後のCmax及びAUCは.男性（N=12）に比べ女性（N=12）で21～30％.8～18％高かったが.体重補正後のクリアランスは男女で同程度であった。
レース
レベチラセタム徐放錠および錠剤のいずれについても.正式な人種別薬物動態試験は実施されていませんが.白人（N=12）とアジア人（N=12）を比較したクロスオーバー試験において.レベチラセタム錠の薬物動態は両民族間で同等であることが示されています。 レベチラセタムは主に腎臓から排泄され.クレアチニンクリアランスに大きな民族差はないため.人種による薬物動態の違いはないと考えられています。
腎不全
腎不全患者におけるレベチラセタム徐放錠の有効性は臨床試験で評価されていないが.レベチラセタム錠の臨床試験で認められた治療効果と同様の効果が期待される。 透析を受けている末期腎不全患者においては.レベチラセタム錠がレベチラセタム徐放錠の代わりに推奨されています。
腎機能の程度が異なる患者を対象に.レベチラセタム錠の代謝を検討する試験が行われました。 レベチラセタムの全身クリアランスは.軽度の腎不全患者（CLcr＝50～80mL/min）で40％.中等度の腎不全患者（CLcr＝30～50mL/min）で50％.重度の腎不全群（CLcr <30 mL/min）で60％低下し.レベチラセタムが投与されました。 クリアランスはクレアチニンクリアランスと相関があった。
無尿症（末期腎不全）患者において.レベチラセタムの全身クリアランスは健常者（CLcr >80 mL/min）より70％低く.4時間の標準血液透析セッションでレベチラセタムの約50％が体外に排出された［用法・用量（2.2）の項参照］。
肝機能障害
軽度（Child-Pugh分類A）から中等度（Child-Pugh分類B）の肝障害を有する患者では.レベチラセタムの薬物動態は変化しない。 重度の肝障害（Child-Pugh分類C）を有する患者では.レベチラセタムの全身クリアランスは正常者の約50％となるが.その低下の大部分は腎臓のクリアランス低下によるものである。 肝障害のある患者にレベチラセタムを投与する場合.用量の調節は必要ない。
ストレージ
ストレージ
密閉容器に入れ.30℃以下の場所で遮光して保存する。
パッケージ
パッケージング
HDPEボトル入り経口固形剤.60錠/ボトル.1ボトル/箱。
有効期限】 24ヶ月
標準
認証番号】認証番号
製造会社】.
会社名：深圳新力泰医薬有限公司（Shenzhen Xinlitai Pharmaceutical Co.
生産拠点住所：深セン市平山区龍田街計画路5号1号
郵便番号：518118
電話番号： (0755) 83867888
ファックス番号: (0755) 83867338
ウェブサイト
www.salubris.cn