乳がんネオアジュバント療法
乳がんに対するネオアジュバント療法は.切除不能な腫瘍を切除できる.局所進行乳がんのステージを下げる.乳房温存手術の可能性を高める.従来の抗がん剤や新しい標的薬剤を迅速に評価するプラットフォームとなる.ネオアジュバント療法後の残存病変を研究して個々の治療プロトコルをさらに洗練する.などの独自の利点を有しています。
2014年10月に「Annual Review of Medicine」に掲載された論文で.ベルギーのDimitrios Zardavas教授が乳がん研究の現状をレビューしています。
を.2014年10月にAnnual Review of Medicineに掲載された論文で.これまでの乳がんのネオアジュバント療法を包括的にレビューしています。
ネオアジュバント化学療法
現在.アントラサイクリンをベースとしたネオアジュバント化学療法に関するほとんどの無作為化臨床試験研究で.ネオアジュバント療法は従来療法と有意差はないことが示されています。 個々の研究では.ネオアジュバント療法により局所再発率が若干高くなることが指摘されているが.統計的に有意な差はない。
アントラサイクリン系レジメンへのパクリタキセル様化合物の追加に関しては.限られた研究により.より良い臨床結果と病理学的寛解率が示唆されていますが.この利点も統計的に有意ではありません。 アントラサイクリンまたはパクリタキセルをベースとしたネオアジュバント化学療法レジメンにカペシタビンやゲムシタビンなどの他の化学療法剤を含めることは.病理学的寛解率や乳房温存手術の可能性の観点から有意な利点を示していない。
これらの結果から.乳癌のネオアジュバント治療においては.アントラサイクリン系またはパクリタキセル系の化学療法を標準レジメンとして検討することが望ましいと考えられます。
ネオアジュバントホルモン療法
エストロゲン受容体陽性.HER2陰性の更年期女性における原発性乳癌に対して.アロマターゼ阻害剤を用いたネオアジュバントホルモン療法を行うケースが増えてきています。 アロマターゼ阻害剤とトリアムシノロンを比較した臨床試験の多くは.更年期の女性を対象に行われ.アロマターゼ阻害剤の方がトリアムシノロンより有効であるという結果が得られています。
閉経前乳癌患者のネオアジュバントホルモン療法としてアロマターゼ阻害剤とトリアムシノロンを比較した唯一の無作為化試験（STAGE）では.超音波または磁気共鳴法で評価した客観的臨床効果および奏効率がアナストロゾールで有意に増加したことが示されています。
ネオアジュバント HER2 阻害療法
トラスツズマブに関する初期の臨床試験の主な結論は.すべて異なる化学療法剤との併用による効果を評価することを目的としており.トラスツズマブをネオアジュバント化学療法に併用することで抗腫瘍活性が高まり.病理学的完全寛解が12〜76％増加すると報告されました。 これに基づき.トラスツズマブ併用ネオアジュバント化学療法に関する無作為化試験では.トラスツズマブの追加により.無病生存率と病理学的完全寛解率に有意な効果があることが示されています。
HER2ダブルブロックによるネオアジュバント療法
HER2陽性乳がんにおいて.トラスツズマブと細胞毒性化学療法との併用は大きな抗腫瘍効果を発揮しますが.薬剤耐性が依然として問題であり.さらなる治療オプションが必要とされています。
有望なアプローチとして.補完的な効果を持つ異なるHER2標的薬を併用するHER2二重遮断術によるアジュバント治療があります。 トラスツズマブは.HER2二重遮断術アジュバント療法の主成分であり.これに低分子可逆的上皮成長因子受容体（EGFR）/HER2チロシンキナーゼ阻害剤ラパチニブを加えるか.パツキマブのようなヒト化抗HER2モノクローナル抗体を加えてHER2と他のHER2ファミリー受容体の二量体を阻害しています。 このようなレジメンの臨床試験で得られたのは
このようなレジメンの臨床試験から得られた主要な知見を以下にまとめます。
HER2ダブルブロックは.高い確率で病理学的完全寛解をもたらします。
HER2 二重阻害療法は.細胞毒性化学療法と安全に併用することができます。
また.HER2二重遮断は.ホルモン受容体陰性.HER2陽性の乳がん患者さんにおいて.高い確率で病理学的完全寛解を達成することができます。
HER2陽性乳がん患者の中には.細胞毒性化学療法を追加することなくHER2二重遮断で病理学的完全寛解を達成する患者もおり.化学療法の副作用を免れる患者もいることを意味しています。
この結果は.このグループの乳がん患者さんにおけるHER2シグナル経路の生物学的意義を反映しており.HER2二重遮断の長期投与により.病理学的完全寛解の割合が高くなることが期待されます。
Trastuzumab.Patuximab.Lapatinibは.細胞毒性化学療法剤と単独で併用した場合.ネオアジュバント療法において同様の効果を発揮します。 しかし.この問題を解決するためにデザインされた臨床試験はありません。
ネオアジュバント療法におけるその他の分子標的薬
この問題に対しては.現在.血管内皮増殖因子Aに対するモノクローナル抗体.すなわちベバシズマブが研究の中心となっています。 そのネオアジュバント治療については.多くの第II相無作為化試験といくつかの第III相無作為化試験が行われています。 この結果から.ホルモン受容体陽性.HER2陰性乳がん患者において.少なくともbevacizumabは病理学的完全寛解の割合を有意に増加させることが示唆された。 もちろん.ホルモン受容体陰性の患者さんでも.ベバシズマブが病理学的完全寛解に有効であることを示す研究もあります。 高血圧.粘膜炎などの副作用や.さまざまなタイプの乳がんに対する有効性には議論の余地があるため.現在.数多くの厳密な臨床試験が行われています。
また.PI3K/AKT/mTORシグナル経路を標的としたいくつかのブロッカーも臨床研究中である。 乳がんにおける内分泌療法やHER2阻害療法において.PI3K経路の活性化が薬剤耐性の制御に関連していることは.かなりの証拠があります。 最も早く研究されたPI3K阻害剤のクラスであるラパマイシン類似物質とエベロリムスは.ホルモン抵抗性の転移性乳がんの治療薬として米国食品医薬品局（FDA）の認可を取得しました。 現在.乳がんの主要な3つのタイプ（ダクタル.トリプルネガティブ.HER2陽性）すべてにおいて.ネオアジュバント療法の臨床試験が行われています。
ネオアジュバント療法における代替指標
ネオアジュバント療法は.長期的な臨床予後に関連する特定の短期的な指標を通じて.抗がん剤の効果を迅速に評価する機会を提供するものである。 FDAは2012年5月.高リスク乳がん患者に対し.長期臨床予後を予測する代替指標に基づき.新規薬剤の早期承認を推奨するガイドライン案を発表しました（非強制）。
病理学的完全寛解はそのような代替指標の一つですが.この指標と長期的な臨床転帰との関係については.やや議論のあるところです。 これは.研究によって病理学的完全寛解の定義が異なることから生じる方法論の限界によるものであり.また.乳癌の種類の違いによるものでもあると思われます。 ネオアジュバントホルモン療法において.治療時のKi-67値は予後の生物学的マーカーとなりうると考えられている。
臨床研究ツールとしてのネオアジュバント試験
乳がんにおけるネオアジュバント療法は.急速に進化する標的乳がん薬の治験の武器となるなど.新しい抗がん剤の有効な臨床開発プラットフォームとしてますます注目されています。 ネオアジュバント療法は.腫瘍の生検を行いながら行うため.生体内で評価する機会があります。 ネオアジュバント療法後の残存乳癌の研究も重要な研究機会である。
Window of opportunity trialは.最近.がん領域で導入された新しい実験デザインです。 このような試験では.患者さんは抗がん剤治療を受ける前の隙間時間に.研究中の化合物を投与されることになります。 このような試験では.腫瘍の分子解析や機能画像によって.研究対象の複合体の生物学的効果を評価することができます。 このような試験では.メトホルミンとエルロチニブ（抗EGFR薬）の生物学的効果を評価するために実施されています。 また.トラスツズマブ.ラパチニブ.またはその2つを組み合わせたWindow of opportunity試験も実施されています。
結論
ネオアジュバント療法が登場し.転移のない乳がん患者さんの治療プラットフォームとして.特に手術不能な腫瘍の場合や乳房温存が治療目標である場合に使用されるようになってきています。
ネオアジュバント化学療法では.トリプルネガティブ乳がんや全体的に増殖性の高い腫瘍の患者さんが高い確率で病理学的完全寛解を得ることができます。 HER2用
陽性乳がんでは.ネオアジュバント化学療法にトラスツズマブを追加することで病理学的完全寛解率が向上し.臨床評価ではHER2デュアルブロック戦略により病理学的完全寛解率が2倍になったことが示唆されています。 ホルモン受容体陽性乳癌の場合.ネオアジュバントホルモン療法のリスク比率は高いです。
ネオアジュバント療法の治療の可能性と関連する研究の機会を考えると.早期乳癌のすべての患者さんに推奨できることが提案されています。 ネオアジュバント化学療法における病理学的完全寛解率やネオアジュバントホルモン療法におけるKi-67値などの異なる代替指標は.ネオアジュバント療法における乳がん患者の長期臨床予後を予測し.新規抗がん剤の臨床開発をさらに促進することができます。
また.ネオアジュバントのプラットフォームは.標的薬剤の生体内での役割を解明し.感受性や耐性の予測生物学的マーカーを同定し.最終的に治験薬の評価のために再発の可能性が高い患者をスクリーニングするユニークな研究機会を提供することがますます明らかになってきている。