間質性膀胱炎の症状について
この病気は発症が早く.進行も早いのですが.典型的な症状が出た後は.それ以上悪化することなく安定した状態が続くのが普通です。また.治療しなくても.半数以上の患者さんが自然寛解を経験しますが.その後すぐに再発してしまいます。
症状は.膀胱刺激症状と疼痛症状の2つに分けられます。主な症状は.頻尿.尿意切迫.排尿痛.恥骨上部の痛みなどの激しい膀胱刺激症状ですが.尿道痛.会陰・膣痛.性交痛も6割の患者さんで認められます。痛みは非常に強く.膀胱充満に伴い.排尿後に症状が緩和されることもあります。非典型的な患者さんでは.下腹部のけいれんや圧迫感として症状が現れることもあり.月経前や排卵期に症状が悪化することもあります。身体検査では通常.異常所見を認めません。中には.膣指診で恥骨上部の圧迫痛や膀胱の圧痛を認める患者さんもいます。
患者さんは膀胱の炎症と痛みの両方の症状を持つ場合もあれば.どちらか一方の症状が優勢な場合もあります。症状は他の炎症性膀胱疾患と似ていますが.より持続的で長続きします。
間質性膀胱炎になる原因
間質性膀胱炎（IC）は100年前から知られていますが.その病因や病態はまだ不明で.現在の研究の進展によると.いくつかの仮説があります。
1.潜伏感染。患者から明確な病原体は検出されていないが.IC患者の尿中には.正常対照者に比べて微生物（細菌.ウイルス.真菌を含む）が有意に多く含まれていることが証明されている。現在では.感染症がIC発症の主な原因ではなく.他の病原因子と連動している可能性があるというのが大方の見方です。
2.遺伝的要因：北米人のIC発症率は日本人より有意に高く.ユダヤ人女性の発症率は他の人種よりはるかに高く.黒人はほとんどICに罹患しないことから.ICは人種と関係がある可能性が示唆されます。
3.神経原性炎症反応：寒冷.外傷.毒物.薬物などのストレス状態.交感神経の興奮.血管作動物質の放出.局所炎症と侵害受容性過敏症を引き起こす。血管作動物質はさらに肥満細胞を活性化して血管拡張.炎症反応による膀胱粘膜障害も引き起こすことがある。
4.マスト細胞の活性化：マスト細胞の活性化と凝集は.ICの主な病態生理学的変化である。マスト細胞は.ほとんどが神経周辺に凝集しています。急性ストレス下では.マスト細胞は活性化・脱顆粒し.ヒスタミン.サイトカイン.プロスタグランジン.トリプシンなど様々な血管作動性物質が放出され.激しい炎症反応を引き起こします。20％から65％の患者さんで膀胱内の肥満細胞の活性化がみられます。
5.自己免疫疾患。ICは以下の理由から.自己免疫疾患であるとされています。
(1)女性に多く見られる ;
(2)他の自己免疫疾患と同時に発症する割合が高い。
(3) 患者の26％から70％が薬物アレルギーであり.多くの患者で抗核抗体が検出されることがある。
(4) 組織学的検査では.結合組織の病変を伴います。
（5）免疫抑制療法を適用すると一定の効果がある。
6.膀胱粘膜バリアー損傷：移動する上皮細胞上のアミノ多糖体層（グリコサミノグリカン.GAG）は.尿やその有害成分が粘膜下の神経や筋肉にダメージを与えないための保護層になっています。膀胱粘膜バリアの損傷は.上皮細胞の機能低下と透過性の変化をもたらし.その結果.尿中の潜在的な有害物質が膀胱筋に入り込み.知覚神経を脱分極させて.頻尿や尿意切迫などの臨床症状を引き起こすと考えられている。この潜在的毒性物質は主にカリウムイオンで.カリウムイオンは正常な尿道上皮を傷つけたり.透過したりはしないが.膀胱筋層には毒性を発揮するのである。
7.尿の毒性作用。IC患者の尿には.抗増殖因子（APF）など.膀胱にダメージを与える特定の毒性物質が含まれています。
間質性膀胱炎の診断について
間質性膀胱炎の診断は.症状が似ている多くの疾患を除外する必要がある除外診断である。したがって.診断が難しいのです。そして.医師によって診断基準が異なる場合があり.診断の混乱を招いている。このため.NIADDK（国立関節炎・糖尿病・消化器・腎臓病研究所）では.1987年にICの診断基準を作成し.1988年に改訂を行いました。
米国におけるNIADDKのICの診断基準は以下の通りです。
必須の条件として 頻尿を伴う膀胱部または下腹部の恥骨上部の痛み ②麻酔下での水膨張術後に見られる粘膜下穿刺出血またはハンナース潰瘍。
膀胱鏡検査は.全身麻酔.あるいは硬性麻酔下で膀胱に80～100cmH2Oの圧力で水を満たし.1～2分保持し.計2回行い.3象限以上の範囲.各象限で10以上のびまん性粘膜下点状出血を認め.膀胱鏡が通る部位にないことが必要である。
水で満たした後に見られるびまん性点状出血
排液時に見られる白濁した出血
除外すべき病態。
1.覚醒状態での膀胱容量が350ml以上である。
2.30～100ml/minの注水で150mlまで排尿がない。
3.膀胱灌流時に周期的不随意収縮がある。
4.9ヶ月以上症状がないこと。
5.夜間頻尿が増えないこと。
6.抗生物質.抗菌剤.抗コリン剤.鎮痙剤の治療が有効である。
7.起床時の排尿回数が1日8回未満である。
8.3ヶ月以内に前立腺炎や細菌性膀胱炎を発症している。
9.膀胱結石または下部尿路結石。
10.活動中の性器ヘルペス。
11.子宮.膣.尿道腫瘍。
12.尿道憩室。
13.ホスファミドなどの化学物質による膀胱炎。
14.結核性膀胱炎。
15.放射線性膀胱炎。
16.良性・悪性膀胱腫瘍。
17.膣炎。
18.年齢が18歳未満。
診断基準が厳しすぎるため.60％の患者が臨床的にNIADDKの診断基準を満たすことができない。HannoらはIC患者群を分析し.269人のうちNIADDKの診断基準を満たしたのは32％～42％に過ぎないことを明らかにした。一方.Schusterは.小児IC患者は決して珍しくはないと結論づけている。診断の「ゴールドスタンダード」として一般的に用いられている膀胱鏡検査.麻酔下での膀胱の水性拡張術は絶対的なものではありません。ある前向き研究では.この検査の感度はICでは42％であったのに対し.正常対照者では45％の陽性率であった。典型的なIC症状があっても.麻酔下での膀胱の拡張では典型的な点状出血が検出されないことがある。
そのため.臨床的には病歴.身体検査.排尿日誌.尿検査.尿培養.ウロダイナミクス.膀胱鏡検査.病理組織学などを総合的に判断して診断する必要がある。
Parsonsは.膀胱粘膜バリアの破綻が間質性膀胱炎の病態であるという仮説に基づき.滅菌水と0.4mmol/Lカリウム溶液でそれぞれ膀胱灌流し.尿路刺激症状の程度を記録することにより.ICのスクリーニングと診断の方法.カリウム感受性試験（PST: potassium sensitivity test）を提案した。正常者は無傷のGAG層に守られているため症状が出ないが.IC患者はGAG層に欠陥があるため.カリウムイオンが移動性の上皮を通過して深部組織に到達し.刺激や毒性反応を示す。
PSTは陽性率が75％で.簡便でほとんど非侵襲的であり.応用価値は大きいが.25％の患者にはまだ検出されず.偽陽性率も高く.その応用価値は大いに議論されるところである。急性膀胱炎と放射線性膀胱炎では.膀胱上皮の透過性が亢進しているため.陽性反応が出ることがある。
また.腫瘍マーカーに似たICのマーカーを見つけることにも関心があり.Ericksonらは同じ集団で複数の尿マーカーをテストし.現在のところ糖タンパク質51（GP51）と抗増殖因子（AFP）だけがICと正常対照を完全に区別できると結論付けています。GP51とAFPは.NIDDKの診断基準を満たすIC患者において高い感度と高い特異性を有するが.臨床的にNIDDKの診断基準を満たさない患者においてはさらなる研究が必要である。GP51とAFPは.ICの診断マーカーとなる可能性を秘めている。
パーソンズは骨盤痛（pelvic pain）と尿意切迫感（urgency）と頻尿（frequency）の症状スコアリングシステム（PUF）を考案し.PSTの陽性率はPUF10〜14で74%.PUF20以上で91%となり.PUFもICスクリーニングに有効であると言えるでしょう。
間質性膀胱炎の治療について
1.抗ヒスタミン薬。間質性膀胱炎は膀胱壁の肥満細胞を増加させ.痛みの原因となる炎症性物質を放出する傾向があるので.抗ヒスタミン薬で抑制することができる。抗ヒスタミン薬は通常.病気の初期や重症の急性期に使用され.迅速な痛みの緩和を得ることができます。
ヒドロキシジン（ヒドロキシジンの商品名アタラックス.ビスタリル）はH1受容体遮断薬で.肥満細胞や神経細胞の分泌を抑制し.鎮静作用や抗不安作用がある。副作用として.全身脱力感.眠気.急性尿閉などがあります。この薬は.妊婦やうつ病の人には使用できません。数日後に症状が消えたり.中止後1ヶ月で再発することがあるので.維持量として毎晩25mgを服用する必要があります。
2.抗うつ剤：抗うつ剤は膀胱をリラックスさせ.膀胱の緊張を緩和するのに役立つので.患者は感情や炎症性の膀胱反応から解放されることができます。
アミトリプチリン（アミトリプチリン）は.間質性膀胱炎の治療に用いられる三環系抗うつ薬で.以下の作用機序があります。
（i）シナプス前神経終末によるノルエピネフリンと5-ヒドロキシトリプタミンの再取り込みを阻害し.それらの受容体を遮断することにより.鎮痛作用を得ることができます。
②H1受容体をブロックすることで.鎮静作用や抗炎症作用があります。
③抗コリン作用と興奮性β受容体により.膀胱の強制筋緊張を緩和することができます。初期用量は25mgで.就寝時に服用し.徐々に3週間以内に75mg（夜間1回）に増量し.最大で100mgまで増量することができます。
3.カルシウム拮抗薬：カルシウム拮抗薬は.膀胱鉗子と血管平滑筋を緩和することができ.膀胱壁への血液供給を向上させることができます。
ニフェジピンの開始用量は10mg.1日3回です。忍容性があれば.20mg.1日3回までゆっくりと増やすことができます。血圧が正常な人は徐放性製剤を服用し.血圧は下がりにくく.変動しにくい。治療のコースは3ヶ月で.治療の効果は約1ヶ月後に現れるだろう。
4.オピオイド受容体拮抗薬：塩酸メペリジンナトリウムは新しいオピオイド受容体拮抗薬で.肥満細胞の脱顆粒からヒスタミン.5-ヒドロキシトリプタミン.ロイコトリエンとサイトカインの放出を抑制することができます。初回投与量は1日2回0.5 mgから1日2回60 mgまで徐々に増量した。当初は1週間に2mgずつ増量し.3ヵ月後には1週間に10mgずつ増量することが可能です。
5.ペントサン・ポリサルフェート・ナトリウム（PPS.商品名エルミロン）。GAGに似た構造を持つ薬剤で.経口投与により一部が尿中に排泄され.膀胱上皮の構造と機能を回復させる働きがあります。推奨用量は100mg.3回/日.最大で600-900mg/日まで投与可能です。服用後3ヶ月以内にほとんどの症状が著しく改善し.3年間持続することが可能で.服用期間が長いほど.症状が軽い人よりも効果が高いことが研究により示されています。副作用はほとんどなく.主に消化器系の反応であり.脱毛症.腹痛.下痢.吐き気などが5％程度にみられます。
6.メタンスルホン酸塩（スプラタストトシレート）：アジュバント（性）T細胞を介したアレルギー反応を抑制する。1日300mgを12ヶ月間投与すると.膀胱容量が有意に増加し.頻尿や痛みなどの症状が軽減されます。
7.他の薬：グルココルチコイド.抗てんかん薬.抗コリン薬.麻薬.鎮痙鎮静剤などがあります。一般的に治療効果を高めるために併用されます。
8.膀胱内薬物注入：膀胱内注入の利点は：膀胱薬物濃度の直接作用が高く.簡単に膀胱.少ない全身副作用を吸収しない.肝臓.消化管.腎臓吸収や排泄を介していないので.少ない薬の相互作用があります。デメリットは.痛みや感染症など.カテーテル治療の合併症があることです。よく使われる薬剤は
（1）ジメチルスルホキシドとヘパリン：ジメチルスルホキシド（DMSO）は抗炎症.鎮痛.抗菌作用があり.細胞膜に素早く侵入することができます。ヘパリン（heparin）はGAG層の保護効果を高めることができ.細胞増殖抑制効果や抗炎症・抗接着効果もある。aTPは膀胱傷害神経伝達物質で.膀胱拡張後の上皮細胞の伸張により活性化され放出されて膀胱感覚を伝える。間質性膀胱炎では.ATP放出が増加するが.ヘパリン入りジメチルスルホキシドはこの過程を阻害することが可能である。したがって.間質性膀胱炎の過敏症状に対するジメチルスルホキシドとヘパリンの治療効果を説明でき.ヘパリンはジメチルスルホキシドよりも顕著な用量依存的効果を有する。
50％ジメチルスルホキシドを50mlの生理食塩水で2週間ごとに15分間.8週間以上点滴しました。一群の研究データでは.2ヶ月の投与後1ヶ月のインターバルを経て.試験群の93％が客観的改善を.53％が主観的改善を示し.生理食塩水のみの点滴では35％対18％に相当しました。治療中止時の再発率は35％～40％で.その後は継続投与が有効で.尿路感染症がコントロールされ.呼吸時のニンニク臭以外の副作用がなく.間隔をおいて膀胱生検を行った後に実施することが望ましいとされました。
これらの点滴を混合して膀胱に留置する.通称カクテル療法です。
生理食塩水10mlにヘパリン25000Uを入れたものを膀胱灌流で投与し.週3回.1時間保持する。効果が現れるまで4〜6ヶ月間治療した患者さんも多く.副作用.特に凝固障害も起こりませんでした。現在では「カクテル療法」を提唱しており.溶液は50％DMSO 50ml.NaHCO3 10ml（濃度75mg/ml）.トレンボロン40mg.ヘパリン1万〜2万単位から構成されています。膀胱に30～50rnlの溶液を灌流し.30～60分間保持した後.空胞とする。
（2）ヒドロキシクロロフィリンナトリウム（クロルパクチン）。本剤は.その酸化作用により膀胱表面を部分的に破壊するメカニズムで.従来から膀胱結核の治療に用いられていた。ヒドロキシクロロフィリンナトリウムの輸液により誘発される膀胱表面の治癒過程により.患者さんの症状を緩和することができます。0.4%溶液が一般的に使用される濃度であり.痛みを伴う刺激には麻酔下での治療が必要な場合が多いため.使用時には調製しておくことが望ましい。方法は.0.4％ヒドロキシクロロフィリドナトリウムを膀胱容量の約50％の量で投与し.注入して5～7分放置した後.抜去するということを3～4回繰り返し.最後に生理食塩水で膀胱を洗浄するもので.注入後数時間から数日で患者の排尿痛や頻度が悪化すると言われています。様々な著者が.治療は数週間から数ヶ月の間隔をあけて行うべきであると述べている。有効率は約50％～70％で.症状の消失は6～12ヶ月間持続する。
(3) BCG：BCGは著しい粘膜剥離を起こし.その作用機序はまだ完全に解明されていないが.免疫系の強化により達成されると考えられる。二重盲検比較試験により.6ヶ月後の寛解率は60％（対照群27％）.奏効した患者の89％が2年後も寛解を維持していることが示されています。
（4）ヒアルロン酸：ヒアルロン酸は.欠損した上皮粘膜を一時的に修復することができ（GAG）.ヘパリンと同様の化学構造を持っています。膀胱灌流は.ICの症状を緩和することが報告されています。現在.米国とカナダで二重盲検比較試験が行われており.副作用は少ないとされています。
（5）硝酸銀：殺菌作用.収斂作用.腐食作用でICを治療し.尿管逆流がある人.最近膀胱生検を受けた人には禁忌である。濃度は1/2000.1/1000.1/100.2/100と様々で.1%以上は麻酔が必要.1回の量は約50〜80ml.滞在時間は2〜10分.間隔は6〜8週間である。この治療法は.1年後の経過観察でも50％の症例に有効である。
（6）カプサイシン.ボツリヌス毒素：近年.カプサイシンやRTXを用いて膀胱のC神経求心線維を抑制することで.膀胱の炎症反応を抑え.膀胱筋炎や膀胱拘縮の症状を改善できるとされています。しかし.カプサイシンやRTXは.やはり膀胱に対してかなりの刺激を与えるため.患者によっては.注入が不快に感じられ.受け入れられない場合もある。そこで.麻酔薬を膀胱に注入した後.さらにカプサイシンやRTXでC神経線維を脱感作することで.痛みを伴う膀胱反応を抑制することができる。使用濃度は低濃度（8～10mmol/L）が望ましいが.複数回の治療が必要である。
ボツリヌス毒素は.過去に過活動膀胱の疾患に対して使用されており.膀胱の筋肉内に注入することで筋肉の不安定な収縮を抑制し.結果として膀胱容量を増加させることができます。しかし.患者さんによっては.その結果.起立筋の収縮が低下し.排尿困難が生じるという短期的な後遺症が生じることもあります。最近.膀胱粘膜下層へのボツリヌス毒素注射が報告され.膀胱の感覚を抑制し.膀胱容量を増加させる効果があることがわかっています。
しかし.依然として起立筋の収縮力に対する抑制作用があり.治療後も性交疼痛症を合併する患者さんが残っています。間質性膀胱炎は.中高年の女性に多く.膀胱壁の線維化が特徴です。膀胱容量の減少を伴い.頻尿.切迫感.膀胱部の膨満感が主な症状です。
漢方薬による治療法。
漢方治療は.清熱解毒.湿邪.瀉下を主体に.補腎補根.活血消渇.正邪消邪.免疫力向上を処方方法として選択する。筆者はクリニックでそのような患者さんと多く接し.多くの気づきを得てきた。根拠をきちんと見極めれば.すぐに結果が出る。