前立腺癌の内分泌療法は60年以上前から行われています。 抗アンドロゲン療法の種類は豊富で.その臨床応用も広がっていますが.内分泌療法の実際的な意味（ベネフィット）は確立されていないケースが多いようです。
1941年.ハギンズとホッジスは.進行した前立腺がんにおけるアンドロゲン除去の役割に関するノーベル賞受賞研究を発表し.前立腺がんの内分泌療法の先駆けとなった。 現在.抗アンドロゲン療法は.デバルキング（外科的・薬物的）.エストロゲン.プロゲスチン.非ステロイド性抗アンドロゲン（アンドロゲン受容体阻害剤）など様々な方法で達成することができ.その臨床使用範囲は広がっています。 しかし.内分泌療法の実用的な意義が確立されていないケースも少なくありません。
また.前立腺癌の内分泌療法には.性欲.性機能への影響.貧血.疲労.潮紅.筋肉の衰え.体重増加.女性化乳房.うつ.認知障害.下痢.肝機能異常.骨粗鬆症.骨粗鬆症性骨折などの副作用があり.患者のQOLに大きな影響を与える。 本稿では.前立腺癌に対する内分泌療法に関連する臨床研究を.試験デザイン.生存率.疾患関連症状.QOLなどのエビデンスに基づく医療の観点から概説する。
1.進行性前立腺癌に対する内分泌療法
アンドロゲン除去は.症状のある転移性前立腺がんに対して有効な緩和治療法であることが.多くの研究で示されています。 治療により.骨痛の軽減.尿路閉塞や出血の減少.運動機能の改善.血清PSAや酸性・アルカリ性ホスファターゼの低下などが期待できます。 しかし.無症候性転移性前立腺癌に対するホルモン療法の最適な開始時期や生存率への影響については議論があるところです。
1959年.米国退役軍人会協同泌尿器科研究グループ（VACURG）は.前立腺がんのステージIII（局所転移）とステージIV（遠隔転移）の研究を実施した。 患者は.プラセボ群.外科的デバルキング＋プラセボ群.5mg DES群.DES＋外科的デバルキング群に無作為に割り付けられた。 プラセボ群は.臨床的な疾患進行時にホルモン療法を受けることになりました。 その結果.治療群はプラセボ群と比較して.疾患の進行を遅らせたものの.生存率を向上させることはできませんでした。
ステージIIIおよびIVの患者561人を対象とした別の研究では.前立腺がんに対する0.2mg.1mg.5mgのDESの効果が比較されました。 その結果.ステージM1患者において.1mg DES群はプラセボ群および遅延投与群に比べ生存率を改善し.心血管死亡率は5mg DES群に比べ1mg DES群で有意に低いことが示された。
British Medical Councilの研究では.前立腺がんに対する即時または遅延（症候性）ホルモン療法の効果を.938人（T2～T4.M0または無症候性M1）のグループに無作為化して評価した。1997年の結果.早期治療群ではM0期で生存率が向上しM1期では変化がなかった；早期治療群では合併症（病的骨折.骨外転位.尿路閉塞）が少なかった。2000年 その結果.早期治療群と遅延治療群の間でM0生存率に差はなかった。
対照群の11％が治療開始前に死亡し.両群間の腫瘍特異的死亡の差の50％を占めた。 進行性前立腺癌では.早期の内分泌療法は合併症を減らす可能性がありますが.生存率の変化は確定的ではありません。 進行性前立腺癌に対するホルモン療法の効果は.治療時の病変の程度に明らかに依存します。
2.放射線治療と内分泌療法の併用
1998年.Granforsらは骨盤内リンパ節に転移のある患者39人を調査した。 患者は放射線治療群と睾丸摘出＋放射線治療群（摘出術から数週間後に開始）のいずれかに無作為に割り付けられた。 追跡期間中央値9.3年で.全生存率は併用療法群で高かった（62％ vs 39％.p=0.005）。 この研究では.放射線治療の正確な価値を評価することができず.検体量も少なかった。
1999年.Bollaらは.90％がT3.T4.リンパ節転移陽性.T1-T2ならグリーソンスコア8-10の415人を対象に.放射線治療と放射線治療＋ゴセレリン（3.6mg/4週＊3年）＋酢酸シプロテロン（150mg/日＊1カ月）に無作為に振り分け.結果を発表した。 中央値45ヶ月の追跡の結果.全生存率（79％対62％.p=0.001）および無転移生存率は.放射線治療単独群より併用群の方が高かったです。 追跡期間中央値65ヶ月の時点でも.全生存率は併用群の方が高かった（78％対62％.P=0.001）。 この研究から.放射線治療は必要なのか？ 内分泌療法の期間として最も適切なものは何ですか？ 非進行性疾患の患者さんには適切ですか？ 他の3つのランダム化試験では.前立腺がんの治療において.放射線治療と併用する内分泌療法の異なるタイミングの価値を調査した。
Pilepich氏らは.遠隔転移のないT2-T4（腫瘍が25cm3以上）の患者471人を対象に研究を行った。 Pilepichらによる別の研究では.T1-T2（N1）.cT3NxまたはpT3（N2）の患者977名が登録された。 放射線治療（65〜72Gy）または放射線治療＋ゴセレリン（3.6mg/4週間.放射線治療最終週から病変の進行まで）を受ける群に無作為に割り付けた。
Hanksらの研究では.追跡期間中央値5年で.T2-T4.PSA <150ng/mlの患者1554人を登録し.放射線治療＋4ヶ月の内分泌療法（ゴセレリン＋フルタミド.放射線治療前に2ヶ月.放射線治療中に2ヶ月）を受け.その後ゴセレリン24ヶ月投与群とそれ以上の治療なし群にランダムに割り振られました。 追跡期間中央値は4.8年であった。
3つの試験とも.放射線治療単独群と比較して.併用群.内分泌治療期間の違いにより短期的な治療成績（無病生存率.無増悪生存率.局所進行率.生化学的再発率など）の改善が認められたが.生存率の有意な改善は認められず.合併症やQOLの評価もなかった。 後者の2群は.グリソンスコア8-10の患者さんに対して.複合治療で生存率を向上させることがわかりました。
3.根治的前立腺摘除術前のネオアジュバントホルモン療法
臨床病期は病理病期よりも低いことが多いため.非限定病変の患者さんの多くは根治的前立腺摘除術を受けています。 そのため.術後の再発率が高く.予後を改善するために術前のホルモン療法に注目した研究が多く行われています。
7件のプロスペクティブなランダム化試験で.前立腺がんの転帰に対する6～12週間後のアンドロゲン除去＋根治的前立腺摘除術の効果が比較された [11-14]。 いずれの試験においても.ネオアジュバント治療は断端陽性率の低下.前立腺体積の減少.PSAの低下を有意に示したが.術後3-5年後の全生存率.精嚢・リンパ節浸潤.生化学的無再発生存率についてはネオアジュバント群とコントロール群で差がなかった。 Gleaveらは.8ヶ月のネオアジュバント療法により.前立腺の体積が最小になることを示した。 長期的なネオアジュバント療法の結果はまだ出ていない。
4.根治的前立腺摘除術後の補助的ホルモン療法
VACURGによる小規模の研究では.根治的前立腺摘除術後のホルモン療法の役割が評価されました。 病変がステージIおよびIIの患者を.根治的前立腺切除術群と根治的前立腺切除術＋DES群（5mg/日）のいずれかに無作為に割り付けました。 その結果.DES治療では死亡率（心血管系の過剰な原因によるもの）が高いことがわかりました。
1999年.Messingら [16] は.根治的前立腺摘除術後にリンパ節が陽性となった患者98人を対象とした研究の結果を報告した。 患者さんは.観察・遅延治療群.即時手術・薬物デバルキング群のいずれかに無作為に割り付けられました。 7.1年の追跡調査において.術後直後の内分泌療法群では前立腺癌死亡率の低下と全生存期間の延長が認められました。 この研究結果は.リンパ節転移陽性患者における術後早期内分泌療法のエビデンスとして広く引用されているが.グリソンスコア8-10の50％以上が観察群であったこと（21％ vs 41％）.他の類似研究の結果とは対照的に.Mayoの臨床研究では15年間の追跡で二倍体腫瘍のみの生存率が改善したこと（14/790のみ）.などの問題点も指摘されている。 メイヨーの臨床試験では.15年間の追跡調査において.二倍体腫瘍の生存率のみが改善されたこと（14/790のみ）.全生存率が低く.5年腫瘍特異的生存率が78％であるのに対し.メイヨーは91％.治療群に長期副作用があることが明らかにされた。
2001年.Wirthらは.限局性または局所進行性の患者8,113人を登録した早期前立腺癌試験（EPCP）の予備的な結果を発表しました。 根治的前立腺摘除術.放射線治療.または経過観察のいずれかを受けた患者を.プラセボ群またはビカルタミド（150mg/日）のいずれかに無作為に割り付けました。 その結果.治療群では転移の発生率が有意に減少したが.生存率への影響はまだ得られていない。 これらの患者さんに対する内分泌補助療法の価値に関する重要な情報は.本試験の結果が終了した時点で初めて得られることになります。
5.ブラキセラピーと内分泌療法の併用
現在までのところ.前立腺がんに対するホルモン療法と併用した小線源療法を生存率および再発との関連で評価した無作為化試験はない。 D’AmicoらはI125シードを.PotterらはPa103シードを用いた2つの非ランダム化レトロスペクティブ研究において.ホルモン療法との併用による患者生存率の改善は認められなかった。
6.早期前立腺癌に対する単独アンドロゲン除去
Byarらは1972年に.早期前立腺がんに対する内分泌療法に関する研究を発表した。病期Iの患者148人が.プラセボ.DES（5mg/日）.睾丸切除術＋プラセボ.睾丸切除術＋DES（5mg/日）にランダムに割り付けられた。 その結果.DES投与群ではプラセボ投与群に比べ.心血管系疾患による死亡率が高いことが判明した。 現在までのところ.早期前立腺癌に対するアンドロゲン除去を報告した無作為化試験はありません。
ホルモン療法は.早期（限局期）の前立腺がん.特に局所治療が適さない患者さんに対して臨床的によく用いられます。 治療によりPSA値は低下し.腫瘍の転移を遅らせることができますが.生存率への影響は決定的ではありません。 そのような患者さんには.内分泌療法のリスクと効果を天秤にかけた上で.ホルモン療法を行うかどうかの判断は患者さんの判断に委ねられます。
7.局所治療後のPSA上昇に対する早期抗アンドロゲン療法
Poundら [18] は.PSAが上昇した状態で根治的前立腺摘除術を受けてから中央値で8年経過した時点で.患者の約1/3しか転移を生じなかった；いったん転移が生じると生存期間中央値は5年であったことを見いだした。 放射線治療後のPSAの上昇と患者の生存率との間に相関はなかった。 このように.早期の抗アンドロゲン療法により.ほぼすべての患者さんでPSAが低下しましたが.生存率への影響は明らかではありません。
治療が必要ない場合もあり.長期の内分泌療法はかなりの副作用があります。 現在.このような患者さんに対する抗アンドロゲン療法の選択は個別化される必要があり.治療決定に影響を与える要因としては.生化学的再発までの期間.PSA上昇率.PSA倍加までの期間.腫瘍グレード.患者年齢.体調.治療関連の副作用がQOLに与える影響などが挙げられます。
8.まとめ
前立腺癌に対する内分泌療法は60年以上前から行われているが.多くの臨床場面で適用された場合の役割と価値を確認するための質の高い無作為化試験が不足している。 現在までに.抗アンドロゲン療法は以下の状況で使用することが推奨されています（生存率または腫瘍特異的生存率を向上させ.腫瘍関連合併症を減少させるため）。
(i) リンパ節陽性例で外部照射放射線治療又は根治的前立腺摘除術を行った後.内分泌療法を継続する。
局所浸潤型（T3）または高悪性度（低分化）限局型（T2）の腫瘍で.外部放射線治療後に3年間の内分泌療法を行った患者 ②局所浸潤型（T3）の腫瘍で.外部放射線治療後に3年間の内分泌療法を行った患者
(iii) 転移性（M1）病変。 ほとんどの場合.内分泌療法のルーチンの使用による有益性を示す明確な証拠はありません。 抗アンドロゲン療法の臨床使用は.利点.副作用.コストと比較検討する必要があります。