IgA腎症（IgAN）は.世界的に最も一般的な糸球体疾患です。 しかし.原発性IgANに対する治療法の選択肢は.依然として専門家のコンセンサスや弱いレベルのエビデンスに基づくものがほとんどです。 IgANに対する決定的な免疫抑制レジメンを提供する大規模なランダム化比較試験（RCT）は不足しています。 IgANに関連する糸球体腎炎に関する最近のKDIGO臨床実践ガイドラインの勧告や提案のほぼすべてが.低レベルのエビデンスである。
この点について.香港大学クイーン・メアリー病院のLai Ka-Nang教授とTong Chi-Wai教授は.IgAN治療のエビデンスに基づく側面について.Kidney Disease誌にレビューを執筆しています。
I. 非免疫抑制療法
レニン・アンジオテンシン系（RAS）の遮断は.IgANの主な非免疫抑制療法である。
Chengらは.11のRCT試験における585人の患者を分析した。そのうち.7つの試験はプラセボまたは無治療を対照とし.4つの試験は他の降圧剤を対照としたものだった。 アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACEI）またはアンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）を投与すると.コントロールに比べ有意に腎保護作用があり.タンパク尿を減少させた。
合計109例のRCTをレビューしたメタアナリシスでは.ACEIとARBの併用は.ACEIまたはARB単独に比べ.1日の蛋白尿の減少に優れず.高カリウム血症のリスクも増加しないことが示された。 併用療法が腎臓の転帰に及ぼす長期的な影響については不明であった。 別のメタアナリシスでは.ACEI.ARBまたは両者の併用と他の降圧剤.他の薬剤またはプラセボを比較した27のRCT研究.計1577人の患者を対象とした。
その結果.IgAN患者さんにとって.RASを阻害することの有益性は有害性を上回ると思われることが明らかになりました。 しかし.このメタアナリシスでは.いずれの降圧剤も血圧コントロール以上の効果を示すことはできず.主要な腎臓および/または心血管系のエンドポイントや長期死亡のリスクは評価されていない。
Aliskirenは.高血圧や糖尿病性腎症の治療に使用されている比較的新しい経口直接レニン阻害薬（DRI）です。Tangらは.最大推奨量のcloxacin（100 mg/日）を投与しても蛋白尿（24時間尿蛋白1 g/日以上）が持続するIgAN患者25人を集め.さらにDRI療法を実施しました。 アリスキレン投与12ヵ月後の尿中アルブミン／クレアチニン比の平均減少率は26％であり.24％の患者で50％以上の蛋白尿の減少が認められました。 Aliskirenの投与は.血漿レニン活性.血清IL-6およびTGF-βレベルの有意な低下と関連していた。 特に.一過性の高カリウム血症が24％の患者さんに認められました。
香港の別の研究グループは.ACEIまたはARBによる治療にもかかわらずタンパク尿が持続するIgAN患者22人を対象に研究を行った。 患者さんは.4ヶ月間.アリスキレンまたはプラセボを経口投与する群に無作為に割り付けられ.ウォッシュアウト期間を経て.他の群に入れ替わりました。 投与4～16週後.タンパク尿の値は.プラセボ群に比べ.アリスキレン群で有意に低下した。 Aliskiren治療により.eGFRと収縮期血圧は中程度だが有意に低下した。 これらの患者において.重度の高カリウム血症（6 mmol/L以上）は認められなかった。
これら2つの前臨床試験は.ACEIやARBによる治療にもかかわらずタンパク尿が持続するIgAN患者において.DRIであるアリスキレンがタンパク尿抑制効果を示すことを示唆しています。 レニン直接阻害による腎保護効果を確認するためには.より大規模なRCT試験が必要である。
魚油.抗凝固療法.扁桃摘出術など.その他の非免疫抑制的治療手段の有効性を含めるには.RCTのエビデンスはまだ十分ではありません。
II.免疫抑制療法
以前.合計623名の患者さんを対象とした13のRCT研究を含むメタアナリシスでは.免疫抑制は有望な戦略であり.このアプローチに関するさらなる研究が必要であると結論づけられています。 この分野の研究は.他の多くの腎疾患と同様に.疾患の進行が遅いこと（10年生存率85％以上）.患者の不均一性が大きいこと.ヒトのIgANに酷似した動物モデルがないことなどが障害となっています。
1.グルココルチコイド
グルココルチコイドに関するデータは.初期の頃.日本の研究者が比較的多く寄稿していた。 合計386名の患者を対象とした7つのRCTを含むメタアナリシスでは.グルココルチコイドは腎機能の保護と蛋白尿の減少に大きな効果を発揮するが.胃腸の反応には注意が必要であることが示唆された。
1542人の患者を対象とした15の準ランダム化対照試験および非対照試験を含む別のメタアナリシスでは.グルココルチコイド治療が蛋白尿の減少および末期腎不全のリスクの有意な低下と関連していることが示唆された。 また.サブグループ解析の結果.長期ホルモン療法は.標準療法や短期療法よりも有効であることが明らかになりました。
尿蛋白排泄量が1g/日以上で腎機能が正常な患者537人を対象とした9つの試験を含む最近のメタアナリシスでは.高用量の短期ホルモン療法は有意な腎保護効果を示したが.低用量の長期ホルモン使用ではそのような効果はなかったと示唆されている。
糸球体腎炎のKDIGO臨床実践ガイドラインでは.最適な支持療法に加え.グルココルチコイドの追加的な有用性を示すエビデンスレベルは低いとされています。 ホルモン療法
IgANにおけるホルモン療法の有効性と安全性を検討する多施設共同臨床試験が進行中です。
最近では.EUのVALIGA試験において.13カ国から1147名の患者さんが参加し.IgAN疾患の全領域をカバーしています。 追跡期間中央値4.7年で.86％の患者がRASブロッカーで.42％がグルココルチコイドまたは免疫抑制剤で治療された。 腎病理はOxford Pathological Typology of IgANに従って分類され，独立した予測値を持つ病理学的MESTスコアは，グルココルチコイドまたは免疫抑制療法によって減少した．
グルココルチコイドとRASブロッカーを併用した患者とACEI/ARB単独で治療したマッチした患者を比較したレトロスペクティブサブグループ分析により.前者の蛋白尿減少効果と腎不全の速度を遅くする効果が確認された。 これらの効果はeGFRが50ml/min/1.73m2以下の患者にも及び.蛋白尿の重症度に比例して増加した。
2.シクロホスファミドとグルココルチコイドの併用療法
グルココルチコイドショック療法とシクロホスファミドの静脈内投与または経口投与を併用することで.進行したIgANの進行を遅らせることができるという証拠が.世界中でいくつかの研究により示されています。 これらの研究はすべて.シクロホスファミドとホルモン療法の併用が.腎不全のリスクが非常に高い患者（すなわち.GFR減少の進行が非常に速い患者および/または重度の半月体損傷患者）に有効であることを示唆しています。
副作用があるため.真の三日月形成または進行した糸球体腎炎を有するIgAN患者には.シクロホスファミドとグルココルチコイドの併用による短期治療が正当化されます。 糸球体腎炎に関するKDIGO臨床実践ガイドラインでは.同様のレジメンが提案されています（低質エビデンス）。
3.扁桃摘出術とグルココルチコイドの併用
扁桃摘出術は長い間IgANの治療法の一つであり.扁桃陰窩に定着する関連病原体や扁桃濾胞に定着するマクロファージやB細胞の除去を目的としています。 IgAN患者の扁桃腺のリンパ球は.対照群に比べて二量体や未グリコシル化IgA1の産生が多いことから.この特異的抗原チャレンジはIgA合成の異常を引き起こすと考えられている。
日本では.早期予後が良好なIgANの患者さんに対して.扁桃摘出術／ホルモンショック療法が一般的に行われています。 7件の非ランダム化試験（日本6件.中国1件）を含む最近のメタアナリシスでは.合計858名の患者（扁桃摘出534名.未切除324名）に対して.扁桃摘出と標準ホルモン療法またはホルモンショック療法の併用は.扁桃摘出単独またはホルモン療法単独よりも寛解率が高く長期効果（5年および10年の追跡後）が良好であることが示されています。 5年後と10年後のデータを取得）。
日本を除いては.扁桃腺摘出術の効果はほとんど期待できない。 61人の白人患者を含むレトロスペクティブレビュー解析では.扁桃摘出術は20年間の追跡調査後.疾患の進行率に変化がないことが示された。
最近では.扁桃摘出術を受けなかったIgAN患者166名と扁桃摘出術を受けた患者98名を含むハンガリーの研究により.特にサルコイド血尿のある患者では.扁桃摘出術が腎疾患の進行を遅らせる可能性が示唆されました。 興味深いのは.扁桃切除後に血清ガラクトース欠損型IgA1レベルが低下することで.口蓋扁桃がガラクトース欠損型IgA1細胞の主な産生部位であることが示唆されたことである。
しかし.IgANにおける扁桃摘出術の臨床的有効性は.佐藤らが腎移植前の扁桃摘出術はIgANの再発に影響しないことを明らかにした最近の2つの研究によって完全に否定された。 さらに重要なことは.日本初の全国多施設共同RCTでは.扁桃摘出術とホルモンショックの併用がホルモンショック単独に比べて有益であることを証明できなかったことである。 中国人患者112名を含むコホート研究において.扁桃摘出術は臨床的寛解と独立して関連せず.腎臓の生存率を向上させることはなかった。
糸球体腎炎に関する2010年KDIGO臨床実践ガイドラインでは.IgAN患者に対する扁桃摘出術は推奨されていません（低質エビデンス）。
4.カルシウム制御性ホスファターゼ阻害剤
IgANにおけるシクロスポリンの初期の使用経験は.好ましいものではありませんでした。 シクロスポリンとホルモン療法を併用する患者は.ホルモン療法単独患者よりも蛋白尿レベルの低下が大きく.病態が軽度の患者では寛解率が高いが.併用療法はベースラインの血清クレアチニン値と比較して腎機能が上昇し.一時的に腎機能の悪化が見られるという。 また.併用療法群では.より多くの患者さんが重篤な感染症を発症しました。 これらのデータは.腎毒性の可能性があるため.IgANにおけるシクロスポリンの誤使用を抑制するものです。
Zhangらは.難治性IgAN患者14名に対してタクロリムスによるタンパク尿の寛解を報告し.これはポドサイトの細胞骨格の安定化が介在している可能性が示唆された。 Kimらは.タクロリムスが正常血圧のIgAN患者の蛋白尿減少に有効であることを示し.降圧剤に耐えられない患者において.グルココルチコイドやACEI/ARBの代替治療として使用できることを示唆した。
5.アザチオプリン(Aza)
10年間にわたる74名のIgAN患者のレトロスペクティブな解析では.Azaと低用量プレドニゾンの併用による長期治療が.未治療の対照群と比較して臨床経過を変えなかったことが示されました。 しかし.大量の蛋白尿（3g/日以上）を有し.ベースラインの血清クレアチニンが1.4〜2.5mg/dlの患者サブグループでは.この免疫抑制レジメンは対照群と比較して血清クレアチニン値の倍増リスクを低減し（27%対78%）.末期腎不全への進行も遅らせました（17%対55%）.また.この免疫抑制レジメンでは.ベースラインの血清クレアチニンが2.5〜3mg/dlの患者サブグループでは.免疫抑制レジメンでは.対照群と比較して.免疫抑制リスクが1%低減しました（17%対55%）。
日本小児IgAN治療研究グループは.新たにIgANと診断された小児78名を対象に.プレドニゾロン.Aza.ヘパリンワルファリン.ジピリダモールの併用投与とヘパリンワルファリン.ジピリダモール単独投与のいずれかに無作為に割り付けました。 Azaを含む治療により.尿蛋白と血清IgA濃度が低下した。 この研究の欠点は.両群のベースラインの蛋白尿とクレアチニンクリアランス.および血圧コントロールに関するデータがないことであった。
イタリアで行われた207名の患者を対象とした前向き無作為化試験では.タンパク尿1g/日以上.血漿クレアチニン2.0mg/dl以下のIgAN患者において.Azaをグルココルチコイドに追加してもグルココルチコイド単独と比較して腎生存率の追加効果は得られないことが示されています。 興味深いことに.同じ患者コホートにおいて.血漿クレアチニン2.0mg/dl以上の患者を対象にした研究が行われた。 6年後の腎臓生存率は両群で同程度であった。 Cox解析では，慢性腎不全の患者において，Azaの追加は，副作用が増加するものの，グルココルチコイド単独よりも有効であった可能性がある．
したがって.今回のデータから.Azaの追加による治療効果は限定的であり.毒性も潜在している可能性が示唆されました。
6. モルテ・マクロリムス（MMF）
現在までに.IgANにおけるMMFの使用に関して6つのRCTが発表されており.コンセンサスよりも論争が多い状況です。 これらの試験では相反する結果が得られていますが.患者さんの選択と治療経過に大きな違いがあることが特徴です。
全体として.MMFは中国人では蛋白尿の減少に効果があるようですが.白人では必ずしもそうではありません。 したがって.民族の違いは.これらの試験で観察された異なる結果の原因である可能性があります。 もう一つの理由は.異なる試験に含まれる患者さんの疾患の程度が異なることで.MMFは重度のIgAN病変を持つ患者さんにより良好な結果をもたらした可能性があります。
IL-6の産生とIgAとのチラコイド結合を抑制することに加え.MMFは他の機序によってもIgAN病変を抑制する可能性があります。 最近の研究では.ミコフェノール酸（MMF由来）が.IgAN患者の末梢リンパ球において.コア1β3-Gal-T細胞特異的分子シャペロン（Cosmc）の発現をアップレギュレートし.異常なO-グリコシル化IgA1のレベルを逆転することが示されている。Cosmc発現障害および異常なO-グリコシル化IgA1欠損はIgAN発症に重要な役割を果たすと考えられている。
IgANにおけるMMFの有効性に関する疑問に対するより明確な回答を得るためには.さらなる観察・研究が必要です。
糸球体腎炎に関する2012年KDIGO臨床実践ガイドラインでは.IgAN患者におけるMMFの使用は推奨されていません（低質エビデンス）。
III.その他の治療法
In vitro の研究により.ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体-γ（PPAR-γ）作動薬は.アンジオテンシン 1 受容体の発現を低下させることにより.IgAN 活性化腎管上皮細胞の炎症反応を抑制することが示されています。 PPAR-γとARBの二重投与は.腎尿細管上皮細胞における炎症反応とアンジオテンシンIIシグナルの抑制において相乗効果をもたらし.この治療効果はIgANの動物モデルでも実証されました。
回盲部のパイエル結節を標的としたブデソニド浣腸を16名に6ヶ月間投与し.その後3ヶ月間観察したところ.蛋白尿が23％減少し.GFRが8％上昇するという中等度の効果を示した。 これらの有望な結果をもとに.欧州で多施設共同第IIb相試験が計画されています。
グルココルチコイドや免疫抑制剤を投与されていないIgAN患者24名を対象に.スタチンの多面的な腎保護効果を検討した。 スタチン治療1年後.蛋白尿の有意な減少は認められなかったが.eGFRは8％増加した。
Rosenbladらは.免疫抑制療法に抵抗性を示し.急速に病勢が進行して腎不全に至ったIgAN患者に対し.エクリズマブ（抗C5薬）を投与したところ.腎機能が安定し.タンパク尿が減少した。 投与中止後の急激な腎機能低下に続き.エクリズマブ1回の投与で一時的に腎機能が回復した。
免疫受容体細胞シグナルの下流経路に関与する細胞内タンパク質チロシンキナーゼである脾臓チロシンキナーゼ（SYK）のIgANにおける潜在的役割については.現在も研究が続けられています。 IgAN患者の腎生検検体では.総発現量およびリン酸化SYKの増加が認められ.SYKの薬理阻害またはsiRNAによるノックダウンが.IgAN患者から分離したIgA1にさらされたヒトチラコイド細胞の増殖および炎症性メディエーターの合成を有意に抑制した。 現在.IgAN患者を対象に.選択的経口チロシンキナーゼ阻害剤であるfostamatinibの臨床的有用性を検討するRCTが進行中である。
IV.さまざまな臨床状況における治療の推奨事項
1.急性血管炎型
このタイプは.病歴が非常に短く.腎機能が急速に悪化することが特徴です。 腎生検では.糸球体の50％以上に三日月形成が認められます。 慢性尿細管間質萎縮と線維化は.単核球浸潤を認めるものの.顕著ではありません。 ホルモンショック療法に続き.短期間のシクロホスファミド静注・経口投与を併用したホルモン療法を順次実施することが適切である。
2.IgANと顕微鏡的腎症のオーバーラップ症候群
このタイプは.ネフローゼ症候群の病歴が短く.腎機能の悪化が正常であることが特徴である。 腎生検では.チラコイド領域へのIgA沈着を除き.糸球体および尿細管病理は最小です。 このような患者さんには.顕微鏡的腎症として.グルココルチコイドを投与し.ゆっくりと減量していくことが必要です。 この方法の有効性と安全性は.中国人患者を対象とした最近のコホート研究でも確認されています。 このタイプの臨床症状は顕微鏡的腎症に似ており.再発しやすいが.慢性的な腎障害はまれである。
顕微鏡的血尿.著しいがネフローゼ領域ではない蛋白尿.高血圧.様々な程度の腎不全を呈する典型的な患者さん。
蛋白尿1g以下 egfr=””>60ml/min/1.73m2 ）.血圧正常（BP<125/75mmHg）の患者さんでは.腎臓病の進行と高血圧を検出するための長期定期フォローアップが主な治療となります。 タンパク尿を1g/日以下にすることを目的とした最適な支持療法が望まれる。