疾病の概要
オーストラリアで初めて発見され.Mycobacterium ulcerans（マイコバクテリウム・ウルセランス）がこの病気の原因菌であることが確認されました。 本菌は非染色体グループのマイコバクテリウムで.一般に30℃のロシュ培地で3〜5週間後に結核菌と同様のコロニーを形成する。 生態は不明であるが.熱帯土壌の腐生菌である可能性がある。
症状・徴候
最初は孤立した.痛みのない.固い皮下結節で.徐々に大きくなります。 数ヵ月後.結節の表面にかゆみが生じ.水疱が形成されます。 破裂すると.壊死性潰瘍が形成され.急速に周辺に広がる。 縁は不規則で.地中に埋まっている。 周囲の皮膚は隆起し.色素沈着しています。 潰瘍の表面は.黄灰色の緩い壊死組織で覆われている。 潰瘍の数は通常1個ですが.その周囲にサテライト潰瘍が発生することがあります。 潰瘍の直径は2mm程度と小さく.下肢全体を占めることもあります。 局所リンパ節は腫脹しておらず.全身症状もない。 病変は自然に治癒する傾向がありますが.放置すると数カ月から数年持続することもあります。 治癒後.瘢痕拘縮のため.しばしば重度の変形が生じる。
病態生理
1.潰瘍前段階
皮下脂肪組織は壊死し.核の消失.フィブリン沈着.壊死部位の微細なカルシウム沈着.網状繊維の増加などが見られる。 制酸染色では.明らかな炎症反応がないのに.壊死した部分に多数の制酸菌が見られるが.これは制酸菌が強力な組織破壊毒素を生産しているためと考えられる。
2.潰瘍性ステージ
壊死は表皮に達し.表皮が変性して潰瘍を形成する。 真皮のコラーゲン線維が変性し.小血管周辺の炎症細胞が浸潤してコロニーが表面に伸びて壊死し.真皮内に細菌が確認できるようになります。 二次感染は.潰瘍表面にグラム陽性球菌や桿菌が見られることが多く.フィブリンや好中球の滲出反応を起こす。
3.後期潰瘍ステージ
潰瘍形成後約3週間で顕著な炎症反応が起こり.病変部の一部に巨細胞や泡沫細胞が見られるようになります。 この段階では.表皮下に帯状のリンパ球浸潤が見られるか.壊死した細胞の上に散在する結節状の肉芽組織が現れ.壊死した組織は溶解するか.貪食され肉芽組織に置き換わります。
診断検査
局所リンパ節腫脹を認めず.全身症状を伴わない.弛緩性の潰瘍底を有する孤立性の結節または潰瘍が特徴的である。 潰瘍底部の塗抹や組織切片に多数の耐酸性桿菌が確認できる。 診断は.細菌培養や動物接種試験で確認することができます。 重篤な二次感染がある場合は誤診されやすい。 ハンセン病.膠原病.リンパ性結核.壊疽性膿皮症.深在性膿皮症.梅毒性樹状突起.硬化性紅斑.肉腫.扁平上皮癌との鑑別が必要である。
治療方法
小さな結節は切除し.大きな結節や潰瘍は切除後.皮膚移植を行う必要があります。 抗結核薬や抗ハンセン病薬.特に抗ハンセン病薬クロファジミンの適用により.早期治癒が期待できる。 また.二次感染を積極的に予防する必要があります。
ブルーリ潰瘍は.Mycobacterium ulceransの感染によって皮膚や軟部組織が広範囲に破壊され.外観に直接影響を与え.醜く.脚や腕に広範囲の潰瘍を引き起こし.関節機能の低下や障害をもたらす感染症です。1980年から.アフリカ.アメリカ.アジア.西太平洋の熱帯・亜熱帯地域の30カ国以上でこの病気が発生し.現在では.日本.中国.韓国.台湾.タイ.インドネシア.マレーシア.フィリピン.フィリピン.ベトナム.フィリピン.ベトナム.フィリピン.中国.韓国.台湾.タイ.フィリピン.フィリピン.韓国.台湾.台湾.韓国.台湾.台湾の6ヵ国で発症しました。 本疾患の地理的広がりの拡大.旅行者への脅威.本疾患自体の深刻な影響.本疾患に関する限られた知識を考慮し.Mycobacterium ulcerans – Buruli ulceransについて簡単に説明します。
流行の歴史と現状
1897年.英国の医師クックがウガンダでブルセラ潰瘍と一致する皮膚潰瘍を報告し.1948年にはオーストラリアのマッカラム教授らがメルボルン近郊でこの病気にかかった6人の患者の特徴を詳しく説明した。 また.原因菌であるマイコバクテリウム・ウルセランスを最初に分離したのも彼らである。 1961年以降.ウガンダのブルリ地区で多くの患者が発生したため.ブルリ潰瘍という病名が最も広く使われるようになった。 その後.コートジボワール.ベナン.ガーナ.オーストラリア.カメルーン.コンゴ.ガボン.スーダン.トーゴ.ウガンダなどの国々で数万人の患者が報告されています。 中国浙江省麗水市で多数の患者さんが報告されています。
農業従事者の間では.流れの緩やかな河川.池.沼.湖などの水域で頻繁に発生し.小川で遊んだり泳いだりする15歳以下の子供に多く.男女の感染率に差はないそうです。 季節に関係なく発症しますが.人から人への感染は確認されていません。
感染経路については.現在も調査中です。 虫から人に感染するマイコバクテリア症は.おそらくブルーリ潰瘍が唯一のものになるだろう。
有病率
ブルーリ潰瘍は.アフリカ.アメリカ.アジア.西太平洋の30カ国で.主に熱帯・亜熱帯地域で報告されています。 コートジボワールでは.1978年から2006年の間に約24,000件の症例が記録されています。 ベナンでは1989年から2006年の間に約7,000件.ガーナでは1993年から11,000件以上が記録されています。 オーストラリアでは.2004年に25例.2005年に47例.2006年に72例と.最近になってほとんどのブルーリ潰瘍病が報告されています。 最近の事例では.ビクトリアとポイントラムズデールの町が多いですね。 カメルーン.コンゴ.ガボン.スーダン.トーゴ.ウガンダから報告される患者数が増加しています。 30年間公式な報告がなかったが.2006年11月にナイジェリア南東部で行われた評価で.ブルリ潰瘍病の症例がいくつか確認された。 中国でも多数の患者が報告されているが.その程度は不明である。 最近の報告によると.ブラジルではフランス領ギアナとの国境付近でブルーリ潰瘍病が初めて風土病として流行した可能性があるそうです。 これらの数値は.あくまで病気の存在を示すものであり.問題の程度を明らかにするものではないかもしれません。
この病気の正確な有病率と負担を明らかにするためには.以下のような理由でかなりの調査が必要です。
医療従事者や一般市民の間で病気に関する知識が不十分であり.報告不足が著しいこと
ブルーリ潰瘍の患者が遠隔地の農村に住んでおり.医療システムとの接触がほとんどないこと。
ブルリ潰瘍が他の熱帯性皮膚疾患や潰瘍と誤認される臨床症状の多様性.およびブルリ潰瘍が多くの国で法的に報告されていないことです。
このような理由もあり.感染者数.全常在地域の規模や位置を把握することは困難である。 流行国の監視システムはもちろん.ブルーリ潰瘍を報告していないが流行国と国境を接している国も警戒が必要である。 他の熱帯・亜熱帯の国々でも流行の可能性があり.常に警戒を怠らないことが重要です。 時に.流行地から北米やヨーロッパに帰国した旅行者がブルーリ潰瘍に感染することがあり.この病気に不慣れな臨床医にとって診断上の重大な課題となることがあります。
兆候と症状
ブルーリ潰瘍は.通常.結節と呼ばれる皮膚の痛みのない可動性のしこりとして始まります。 この病気は.脚や腕の大きな硬化性またはびまん性の腫れとして現れることがあります。 ある地域の異なる臨床型から分離されたMycobacterium ulceransの株は同一であるように見えることから.異なる臨床症状を決定する上で宿主因子が重要な役割を果たすことが示唆される。 本疾患は.細菌性ラクトンの局所的な免疫抑制作用により.痛みと発熱を伴わずに発症しますが.おそらく他の未知のメカニズムの結果として.感染者が通常迅速な治療を受けない理由の一端があると考えられます。 しかし.放置しておくと大きな潰瘍ができ.その縁には典型的な醜悪なものができる。 時には骨が攻撃され.深刻な変形を引き起こすこともあります。 約4分の1の患者様では.傷が治るまでの間.手足の動きに制限を受けるなど.長期的な障害が発生する可能性があります。 その他.ブルセラ症に類似した病気として.熱帯性潰瘍と呼ばれることが多い熱帯性潰瘍.特に南米に多いリーシュマニア症.オンコセルカ症結節.皮膚の真菌感染症などがあります。
診断名
ブルリ潰瘍の流行地では.通常.経験豊富な保健師が主に臨床所見に基づいて診断・治療を行っています。 物流や運用の難しさから.検査室診断が治療の判断に使われることはほとんどありません。 しかし.治療中に採取したスワブや組織を用いて.臨床診断を遡及的に確認するための検査診断が行われることもあるが.ほとんど行われていないのが実情である。
実験室での確認は.一般的に4つの方法が用いられています。
1.直接塗抹標本検査 結核の顕微鏡検査も行っている地域の医療機関で迅速に行える.潰瘍のスワブや組織切片の塗抹標本による検査です。 しかし.潰瘍菌は組織内に一様に存在せず.時間の経過とともに数が減少する傾向があるため.この方法では感度が低く（約40％）なります。
2.ミコバクテリウム・ウルセランスの培養 潰瘍のスワブや組織切片に用いる方法で.6～8週間以上かかる。感度は20～60％程度である。
3.合成酵素連鎖反応。 潰瘍のぬぐい液や組織切片で行う検査で.2日以内に結果が得られ.感度は約98％である。
4.病理組織学 組織切片を必要とする方法。感度は約90％で.1～3の方法の結果が陰性の場合の鑑別診断にも有用である。
しかし.2-4の方法は.通常.流行地から遠く離れた基準研究所や研究機関に限定されている。 最近.地方病院の検査室で使用できる革新的な乾式試薬ベースのポリメラーゼ連鎖反応が開発されました。
初期疾患である結節は.現地で安価に治療できるため.現地での簡易・迅速なブルーリ潰瘍の診断検査が急務となっています。 しかし.臨床診断上最も困難なのは初期病変である。 Mycobacterium ulceransの毒素は.マイコバクテリアよりも病巣内に広く分布しており.細菌性ラクトンに対する抗体の開発は.迅速な現場診断検査につながる可能性が示唆された。 同様に.Mycobacterium ulceransのゲノムの配列決定により.Mycobacterium ulceransに特異的と思われるタンパク質が発見された。 これらのタンパク質を抗原として検出し.簡便な血液検査を開発することや.細菌性ラクトンに対する抗体を開発することは.優先的な研究課題である。
治療法
現在推奨されている治療法は以下の通りです。
1.すべての活動性疾患に対する第一選択治療として.リファンピシン及びストレプトマイシン/アミカシン配合剤を8週間投与する。 結節性または合併症のない症例は.入院せずに治療することができます。
壊死組織の切除.皮膚欠損の修復.変形の修正などの外科的治療。
3.障害を最小限にする.または防ぐための介入。
ベナン.カメルーン.ガーナで約300人の患者を治療した累積経験から.WHOのガイドラインに従ってリファンピシンとストレプトマイシンを8週間投与すると.ブルセラ症の約50％が完治することが明らかになった。 興味深いことに.一部の患者さんには外来での治療も可能です。 抗生物質治療後の再発率は2％以下であったのに対し.外科的治療のみでは16〜30％であった。 このように.2004年まで外科的治療が中心だったブルーリ潰瘍の対策・治療戦略が変わりつつあります。
社会・文化的側面
発展途上国では.社会文化的な信念や慣習が.ブルーリ潰瘍患者の医療受診行動に強く影響しています。 最初の手段は.通常.従来の治療法です。 外科的治療には高額な費用がかかるだけでなく.手術やその結果生じる傷跡.切断の可能性に対する恐怖心も蔓延している場合があります。 外見上の問題からスティグマが問題となり.治療を受けることができなくなることもあります。 その結果.ほとんどの患者さんが治療を受けるのが遅くなり.直接的・間接的なコストがかなりかかってしまうのです。 この病気は.被災地のわずかな医療施設に大きな影響を及ぼしています。 一人当たり3ヶ月以上という長期入院は.成人患者や家族介護者の生産性を大きく低下させ.子どもたちの教育機会も失わせることになります。 障がい者の長期療養は.その多くが15歳未満の子どもであり.障がい者の家族にとってさらなる負担となる。
予防
BCGワクチンの接種により.短期的にある程度の予防効果があるようです。 この保護効果は限定的ですが.被災した農村部でのBCG接種を十分にカバーすることは有用と思われます。 BCGをベースにした改良型ワクチン.表面タンパク質や毒素そのものに基づく生きたMycobacterium ulcerans分離株.あるいは適度に減衰した基質ワクチンが.ワクチン研究の可能性の道筋である。 長期的には.新興流行地域をターゲットにできる安全で効果的なワクチンが.ブルーリ潰瘍の対策として最も効果的な方法となるかもしれません。
制御戦略
ブルーリ潰瘍を制御する効果的なツールがないため.現在の制御戦略は.この病気に関連する長引く苦痛.障害.社会経済的負担を軽減することを目的としています。 2005年3月14日から17日にスイスのジュネーブで開催されたWHO Global Buruli Ulcer Initiativeの年次総会で.以下のコントロール戦略が合意されました。
コミュニティレベルでの症例の早期発見と.情報.教育.コミュニケーション。
保健師.学校の先生.村の保健員のトレーニング。
ケースマネジメント（抗菌薬.外科手術.障害予防・リハビリテーションの組み合わせ）。
検査室での症例確認
BU01.BU02フォームとヘルスマップソフトHealthMapperを使用した標準的な記録と報告システム。
医療施設の強化
管理活動のモニタリングと評価
ゲノムシークエンス
2007年2月に潰瘍性抗酸菌の全ゲノム配列が発表され.簡易迅速診断検査や新しい薬物治療.ワクチンの開発などの研究を進めるための確かな基礎となることが期待されています。 Mycobacterium ulceransのゲノム解読により.細菌性ラクトンを生成する遺伝子が特定され.その合成の仕組みが明らかにされました。 この情報は.細菌のラクトン産生を阻害する方法の開発に役立ち.ブルーリ潰瘍の治療に新たな選択肢を提供する可能性があります。
研究ハイライト
ブルーリ潰瘍に関する研究の優先順位は.感染様式.簡易診断テストの開発.薬物治療と新しい治療法.ワクチンの開発.社会的・経済的研究.発症率と有病率の調査という6つの柱があります。
WHOの役割
1998年にWHOがブルーリ潰瘍の対策・研究に携わって以来.この病気には大きな注目が集まっています。 現在.多くの流行国.研究者.NGO.ドナーなどがブルーリ潰瘍を理解するための活動に取り組んでいます。 WHOのコーディネートのもと.コントロールと研究は着実に進んでいます。 毎年開催されるWHO Global Buruli Ulcer Actionのミーティングには.多くの参加者が集まっています。 この会議は.ブルーリ潰瘍の対策と研究活動の指針となる重要な政策決定の場となります。
顧みられない熱帯病」に対する関心の高まりは.ブルーリ潰瘍の認知度を高め.診断.治療.予防のための新しいツールの開発に向けた研究の加速に必要なリソースを集めることに貢献することは間違いないでしょう。
病因と症状プロファイル
結核やハンセン病の原因となる病原体と同じ仲間である環境マイコバクテリウム（Mycobacterium ulcerans）。 この微生物は.特定の水域でのみ活動し.そこからまだ解明されていないメカニズムでヒトに感染する可能性があります。 潰瘍菌はヒトの病巣を利用してゆっくり増殖するか.マイコバクテリア培地で培養することができる（ただし.培養温度は結核菌の培養温度より低い29℃〜33℃に保つこと）。 この細菌は.破壊的な毒素であるバクテリオラクトンを生成する。 このバクテリオラクトンは.体の免疫反応を抑制し.組織を破壊する。 バクテリオラクトンの毒性作用が原因である可能性があります。
Mycobacterium ulceransが感染すると.体のあらゆる部分を攻撃する可能性があり.通常.皮膚の上に痛みのない移動性のしこりとして現れる。 約90％が四肢.約60％が下肢に発生します。 この病気は.最初.脚や腕に大きなただれやびまん性の腫れを生じます。 細菌性ラクトンが局所免疫を抑制するためか.発病時に痛みや発熱がないため.感染者は速やかに医療機関を受診することができないのです。 しかし.この病変を放置しておくと.典型的な醜い縁を持つ大きな潰瘍になることがあります。 一部の患者さんでは.二次的に骨格への浸潤が起こり.重度の変形を引き起こすことがあります。 重症例の約4分の1は.傷が治った後.手足の動きが制限されたり.関節に障害が残ったりすることがあります。
診断と鑑別
本疾患の診断は.主に流行地.上記の症状的特徴.潰瘍部の特徴に基づいて行われます。 まれに臨床検査で診断がつくことがあります。 潰瘍がまだ見えない場合は.通常.熱帯性潰瘍.リーシュマニア症.オンコセルカ症結節.真菌性皮膚感染症などと鑑別されます。
組織切片や潰瘍切片の培養は6〜8週間以上かかり.感度は20〜60％。潰瘍切片や組織切片のポリメラーゼ連鎖反応は2日以内に結果が得られ.感度は98％である。 これらの方法で陰性となった場合.鑑別診断の一助として病理組織学的検査を行うことができます。
Mycobacterium ulceransのゲノム配列解析により.特定のタンパク質を持つことが明らかになりました。 これらのタンパク質を抗原として検出し.抗菌ラクトン抗体を研究することが.現在の優先課題である。
治療法
1.リファンピシンとストレプトマイシン/アミカシンの8週間併用投与は.すべてのタイプのMycobacterium ulceransによる活動性疾患に対する第一選択薬である。
壊死組織の切除.皮膚欠損の修復.変形の修正などの外科的処置。
リファンピシンとストレプトマイシンを8週間投与すると.WHOのガイドラインによると.ブルーリ潰瘍の患者の少なくとも50％が治癒することになっています。 抗生物質のフルコース投与後の再発率は2％未満です。 外科的治療のみの場合は16～30％です。 2004年以前は.この病気に対して外科的な治療が重視されていました。 今後は.「結節」の発症時に安価なリファンピシンの経口投与やストレプトマイシンの注射を行うなど.早期発見・早期診断に重点を置く必要があります。