現在入手可能な抗うつ薬の有効性は.プライマリケアと精神科クリニックにおけるほとんどの患者さんで同様であることを示唆する多くの系統的レビューやメタアナリシスがありますが.ある抗うつ薬が他の抗うつ薬よりわずかに優れているかどうかについては.現在も議論が続けられています。
何が「臨床的に有意な差」を構成するのかについての不確実性.選択的な分析.製薬会社のスポンサーの問題などが.データの解釈を困難にしている。 105件の比較RCTを含むメタ回帰分析では.薬理学的な有効性の予測因子は見つからなかったが.薬剤の分類には疑問がある。統計的に有意ではなかったが.製薬会社のスポンサーシップが最も強い影響を与える因子であった。
旧来の薬
デンマーク大学抗うつ薬グループによる初期の研究では.クロミプラミン150mg/dはシタロプラム40mg/dやパロキセチン30mg/dよりも有効であることが示されたが.患者の入院状況やクロミプラミンの睡眠効果が試験成績に与える影響など.いくつかの問題点も指摘されている。 100の研究を含むメタアナリシスでは.入院中のうつ病患者において.amitriptylineは他の三環系抗うつ薬（TCA）やSSRIよりもわずかに有効であり.治療必要数NNT=24だったが.非入院患者ではそうではなかった。入院はより高いうつ病重症度を反映しているかもしれないが.うつのタイプや自殺リスクなど他の因子も関連している可能性もある。
MAOIのメタアナリシスでは.入院患者に対してフェネルジンとイソカルボヒドラジドはプロメタジンより効果が低いことが示された。このメタアナリシスには10件の研究が含まれ.反応率には14C20%の差があり.治療の必要性は5-7となった。しかしこれらの研究の質は様々であった。 可逆的モノアミン酸化酵素A阻害剤（RIMA）を含む別のメタアナリシスでは.よりうつ状態の強い患者や精神病症状のある患者を含む入院患者において.Morclobemideの効果はプロメタジンやclomipramineと差がないことが示唆されました。
新薬
新しい抗うつ薬の薬理作用はより具体的である。 現在.注目されているのは.SSRIと比較した2チャンネルSNRI（ベンラファキシン.デュロキセチン.ミルナシプラン）の有効性である。 ベンラファキシンとSSRIクラスの薬剤を比較したメタアナリシスが2つありますが.ここでも研究参加基準の違いにより結論が異なっています。
一方.17試験を対象としたWeinmannらの解析では.より厳しい除外基準が用いられ.venlafaxineは4つの回帰指標のうち治療反応率（NNT=27）とうつ病スケールスコアの変化の2つのみにおいてSSRIより有意に優れており.寛解スコアと最終うつ病スコアには有意差は認められなかった。 いずれの試験でも出版バイアスの証拠は見つからなかった。
しかし.venlafaxineの用量反応関係や高用量（150mg以上）でのみ二重作用機序があることを考えると.本試験での投与量を検討する必要がある。 デュロキセチンの有効性はSSRIより優れておらず.副作用による治療中止の割合はベンラファキシンよりさらに高かった（OR1.79）。
ベンラファキシンとデュロキセチンの2つの比較試験のプール解析では.有効性に有意差は認められなかったが.奏効率はベンラファキシンが数値的に高く.デュロキセチンは事前に定義した非劣性基準を満たさなかった。 ミナゼパムとSSRIを比較したメタ分析では
別のメタアナリシスでは.複数のメカニズム薬（SNRI.mirtazapine.mianserin.moclobemide）とSSRIの有効性が比較されました。 その結果.前者の方が後者より若干優れていることが示唆された（93試験.奏効率63.6％対59.3％.NNT=24）。 上記の薬剤の効果値は.デュロキセチンを除いて.ほぼ同じであった：この薬剤は.SSRIと差がなかった。 しかし.上記の結果は.ベンラファキシン関連の研究結果が大きく寄与しているように思われます。 ミルタザピンとSSRIを比較した結果.結論は出なかった。
エスシタロプラム現象
2009年.Ciprianiらは.12種類の新規抗うつ薬に関するRCTのプールデータをネットワークメタ分析した研究を発表し.広く引用されました。 その結果.ミルタザピン.エスシタロプラム.ベンラファキシン.セルトラリンは.デュロキセチン.フルオキセチン.フルボキサミン.パロキセチン.レボセチンよりも治療効果（臨床スコアの50％低下）が高く.レボセチンは他の11種類の抗うつ薬の全てに対して効果が有意に低いことが明らかになりました。
fluoxetineを標準コントロールとした場合.sertraline.escitalopram.venlafaxineはより小さな値でより効果的であった。 また.治療中断率は.デュロキセチン.フルボキサミン.パロキセチン.レボキセチン.ベンラファキシンと比較して.エスシタロプラムとセルトラリンで有意に低いことが示されました。 SertralineとEscitalopramは.有効性と忍容性の両面で最も良好な結果を示した。
フォローアップのメタアナリシスでは.234件の研究を評価し.そのうち118件はヘッド・トゥ・ヘッドの研究であった。 これらのヘッド・トゥ・ヘッドの研究のうち.治療反応率において最も有意な比較は.エスシタロプラム対シタロプラム（OR1.49）.セルトラリン対fluoxetine（OR1.42）.ベンラファキシン対fluoxetine（OR1.47）でした。
レボセチン
前ガイドラインの発表後.NE再取り込み阻害剤であるレボキセチンに関連するすべてのデータを含むメタ分析（未発表の研究も含む）では.有効な抗うつ剤ではないことが示された。寛解率はプラセボ（OR1.17）より優れておらず.SSRI（fluoxetine.paroxetine.citalopram）より低く.副作用による中断率も.SSRIより高いことがわかった。 fluoxetine（OR1.79）であった。 しかし.別のメタアナリシスでは.ReboxetineとSSRIの有効性に差はないことが示されました。 2014年に発表されたRCTでは.非アドヒアランスを考慮すると.reboxetineとSSRIの有効性の差がなくなることが示されました。
いずれにせよ.Reboxetineの有効性の不確実性と全体的な忍容性の低さから.Reboxetineの日常的な臨床使用は避けるべきであるが.5-HTergic抗うつ薬に対する反応が悪い患者には試すことができるだろう。
要約すると
抗うつ薬間の相対的な有効性は.薬剤をクラスや薬理学的特性によって個別に検討するかグループで検討するか.量的効果関係のある薬剤の投与量を考慮するか.ヘッドツーヘッド比較.メタ解析.ネットワークメタ解析による間接比較を使用するか.どの薬剤をコントロールとして使用するか.などの要因によって異なる。
直接比較試験の結果.クロミプラミン.ベンラファキシン.エスシタロプラム.セルトラリンにわずかな優位性が認められ.その他のエビデンスではアミトリプチリンとミルタザピンに弱い優位性が示唆されています。 全体としてこれらの差は有意ではないが.NNT値が高いため.効果を最大化する必要がある特定の患者（例：重症うつ病患者.難治性患者）には意味があるかもしれない。