1998年にGISTの特徴的なマーカーであるc-kitが出現し.イマチニブやスニチニブなどの分子標的薬が登場し.GISTの治療は分子標的治療の時代を迎えました。 GISTの治療については.多くの臨床研究によってエビデンスに基づく根拠が示され.また.国内外の学者の間でもコンセンサスが得られています。 しかし.東洋と西洋では民族や身長・体重が異なるため.同じ用量の薬剤でGISTの治療が可能かどうかは議論のあるところです。 本稿では.GISTの分子標的治療に関する東西のコンセンサスと論争について.国内外の文献を踏まえながら予備的考察を行う。
今後.東アジアの人々に適したGIST治療ガイドラインの模索.GISTの一次・二次薬剤耐性のメカニズム.遺伝子変異に基づく個別化治療.GISTの三次・四次治療の選択など.世界の腫瘍学者が取り組むべき課題となっています。
GISTの発症率と遺伝子変異
GISTの発生率は.東西ともにほぼ同じで.全体的に増加傾向にあります。
2005年にNilssonが報告したスウェーデンのGIST発症率（100万人あたり14.5例）は.現在広く引用されている。 その他.米国.スペイン.オランダ.アイスランドなどの欧米諸国では.近年の発症率は6.8～12.7例/100万人と報告されています。 中国の台湾.香港のGISTの発症率はそれぞれ13.7.16.8～19.6例/100万人ですが.中国ではまだ全国規模の発症統計が出ておらず.新規発症数は現在年間2～3万人と推測されています。 上記のデータでは.東洋と西洋の国々で同様の発症率を示しており.全体的に増加傾向にあることがわかります。 しかし.GISTの発症率の増加は.本当の意味での発症率の増加というよりも.認知度が上がり.正確に診断される患者さんが増えたことに関係していると思われます。
GISTの突然変異の頻度と型の分布は.東洋と西洋の間で類似している
C-kitおよびPDGFRA遺伝子の変異は.GISTの発症における主要なメカニズムであるだけでなく.進行したGISTの治療における分子標的薬の有効性を予測することができます。
2002年には.欧米のGISTにおける全体の遺伝子変異率は87.4％であり.そのうちエクソン11と9の変異率はそれぞれ67.5％と11％であったと報告されています。 中国のShen Lin教授が調べた200人以上の中国人GIST患者の変異結果は.上記の報告と同様であり.全体の変異率は89.9%でした。 2004年に韓国.2008年に台湾で報告された小規模サンプルの結果と合わせると.東欧諸国のGIST患者におけるエクソン9変異の割合はやや低く.野生型の割合がやや高いことがわかる。
GISTの変異の種類に東西で本当に違いがあるのかどうかは.さらに確認する必要がありますが.世界中で統一した変異の状態を検出する方法と基準を確立することが必要です。
スニチニブのGIST治療薬
GISTに対するスニチニブ2次治療は生存率を改善するが.副作用は東西で大きく異なる
2006年にThe Lancet誌に発表された進行性GISTに対するスニチニブ2次治療の第III相無作為化比較試験では.スニチニブ投与群はプラセボ投与群に比べ病勢進行までの期間（TTP）が有意に長く（27.3週対6.4週）.OSは73.9週と良好な結果が得られました。 しかし.副作用の面では.東欧諸国のGIST患者の治療において.スニチニブに違いがありました。
欧米の研究では.スニチニブ投与群における倦怠感および手足症候群の発現率はそれぞれ34％および13％でしたが.スニチニブを投与した日本人GIST患者群を対象とした第I/II相試験では.倦怠感および手足症候群の発現率がそれぞれ67％および86％と高い値を示しました。
進行性腎癌に対するスニチニブの試験において.アジア人と非アジア人の患者を比較したところ.倦怠感.手足症候群.粘膜炎の発生率はそれぞれ45％対37％.51％対23％.47％対26％でありました。 中国におけるスニチニブの第IV相臨床試験は.登録が完了したが.正式なデータは報告されていない。 筆者は.当センターでスニチニブ治療を受けた患者39名の副作用を要約し.脱力感と手足症候群の発生率はそれぞれ41％と71.9％であることを明らかにした。 これらのデータから.スニチニブを投与された東欧諸国のGIST患者における副作用の発現率は.欧米の患者よりも高く.倦怠感や手足症候群が主な症状であることがわかります。
スニチニブの人種が異なるGIST患者における薬物動態解析は行われておらず.副作用の差異と人種.身長.体重との相関について最終的な結論は出ていない。 しかし.中国におけるスニチニブの第I/II相臨床試験の更新は.スニチニブによる治療を受ける中国のGIST患者の適切な投与量を探る上で重要であると思われます。
スニチニブの間欠投与は.現在推奨されている標準的な投与方法であることに変わりはない
進行性GISTの治療には.スニチニブ50mg/日（4週間投与.2週間間欠投与）が推奨されています。 Georgeは.2008年の米国臨床腫瘍学会（ASCO）年次総会において.スニチニブの間欠投与は連続投与に比べて薬物曝露の不安定性が有意に高く.進行GISTに対するスニチニブ37.5mg/日の連続投与は.非同期コントロールにおいてこれまでで最長のOS中央値（107週）を達成したと報告しています。 しかし.連続投与が従来の間欠投与に取って代わることができるかどうかは.無作為化比較試験でまだ確認されていません。
GISTに対するイマチニブ
イマチニブ400mg/dは第一選択の標準治療として議論の余地はない
イマチニブは.2000年以降.進行性GISTの第一選択薬として広く使用されています。
62005.US0033などの試験により.進行性GISTに対するイマチニブ400mg/dの初回投与は生存率を有意に改善したが.増量は有効性と生存率を改善しないことが証明されています。 そのため.米国国立包括癌ネットワーク（NCCN）.欧州腫瘍学会（ESMO）.中国のGIST治療ガイドラインでは.進行GISTに対する標準的な第一選択治療としてイマチニブ400mg/日を推奨していますが.エクソン9変異がある場合は高用量のイマチニブを第一選択治療として投与すべきとされています。 現在.進行性GISTの初回治療として.ニロチニブとイマチニブの比較試験が行われており.イマチニブに代わる新たな初回治療となり得るかどうかが注目されるところです。
400mg/dの投与で効果がなかった場合.600mg/dまで投与する必要があります。
EORTC62005.US0033試験では.イマチニブ400mg/日投与が無効となった後に800mg/日に増量することにより.約1/3の患者で忍容性のある副作用を伴いながらさらなる腫瘍制御が得られることが確認されています。 2つの試験における用量追加後の患者さんの無増悪生存期間（PFS）は.それぞれ11.3週間と5ヶ月でした。
東洋の患者がイマチニブ 800mg/d に耐えられるかどうかは.西洋の患者と比較して身長や体重が異なるため.議論のあるところです。
Shen Lin 教授は.ASCO Gastrointestinal Oncology Conference 2010 で.中国における進行性 GIST に対するイマチニブの増量試験について報告しました。 その結果.イマチニブ400mg/d投与失敗後に600mg/dに増量することで.患者さんのPFSは17週間となり.欧米の2つの試験の結果と同様でした。しかし.600mg/d投与失敗後に800mg/dに増量しても患者さんは再び利益を得られず.また重度の脱力.水腫.胃腸反応により忍容性も低くなっています。
したがって.私たちのGIST治療ガイドラインでは.GIST患者はイマチニブ400mg/d治療が失敗した後.優先的に600mg/dまで増量することが推奨されています。
イマチニブ補助療法は.中等度から高度の再発リスクを有する患者さんのRFSを改善する
2007年.Z9001試験は.腫瘍の長さが3cmを超えるGIST患者において.腫瘍の完全切除後1年間イマチニブアジュバント療法を行った場合の1年無再発生存率（RFS）の有意な改善を示した（98％ vs 83％）。 同年.Zhan Wenhua教授は.ASCOにおいて.中等度から高度の再発リスクを有する者に対するイマチニブアジュバント療法の多施設共同研究の結果を報告し.1年RFS率は96.08%であった。 NCCNガイドラインとESMOガイドラインはともに.中等度から高度の再発リスクの者に対して術後1年間のイマチニブアジュバント療法を推奨するが.再発リスクの高い者のアジュバント療法のタイミングは確定していないことに言及している。
Shen Lin教授は.2009年のASCO年次総会で.再発リスクが中程度から高い患者に対して術後3年間イマチニブによるアジュバント治療を行ったところ.1年および2年のRFS率が改善したことを報告し.アジュバント治療の期間を延長すればさらに生存率が改善される可能性を示唆しました。
中国のGIST治療ガイドラインでは.再発リスクの高い患者にはイマチニブによる術後補助療法を最低2年間.再発リスクの中程度の患者には1年間行うことが推奨されています。 現在進行中のSSGX VIII試験（アジュバント療法1年および3年）とACOSOG拡大試験（アジュバント療法2年および5年）により.アジュバント療法の適切な期間がさらに確認されると思われます。