肝細胞がんは.一般的に「がんの王様」と呼ばれています。 その病態.診断.治療に関する研究が本格化しています。 本稿では.肝細胞癌の分子生物学的特徴.肝移植や非外科的治療法の新しい展開について概説する。 原著は2014年に雑誌『Gut』に掲載されました。 その内容を以下にまとめます。
概要
肝細胞がん（HCC）は.肝硬変患者における死亡原因の第1位です。 ウイルス性肝炎やアルコール性肝疾患に加えて.非アルコール性肝疾患症候群も肝細胞癌の重要な原因であることが新たに判明しました。 肝がんの分子病態は極めて複雑かつ不均一である。 これまで.臨床治療では.関連する分子生物学的な情報が考慮されていませんでした。
肝硬変の患者さんは.早期肝がんの画像診断基準が確立されており（1～2cmの結節）.現在の治療法では早期肝がんを効果的に治療できるため.定期的に画像診断を行う必要があります。 肝臓癌の外科手術の選択肢が切除か移植かは.地域の医療資源.医療水準.臓器提供の可否による。 このレビューでは.肝移植の基準に焦点を当て.論争と新しいエビデンスを要約している。
肝臓がんの中期段階では.ラジオ波焼灼療法.経肝動脈化学塞栓療法（TACE）.経肝動脈放射線療法（TARE）など.いくつかの治療法が選択可能です。 しかし.これらの治療法の臨床的有効性については議論の余地があります。 進行性肝癌の患者さんには.現時点ではソラフェニブによる全身療法が最良の選択肢であることに変わりはありません。
そのため.複数の治療法を組み合わせた併用療法では.患者さんの臨床転帰を改善できないことがいくつかの研究で示されていますが.併用療法に関するさらなる研究が必要であると考えられます。 さらに.二次治療の選択肢を選択的に使用するための患者の層別化についても言及されており.これまでの研究の失敗を説明する一助となっていると思われます。
肝細胞癌（HCC）は.毎年70万人以上の新規患者が発生する世界的な疾患です。HCCの主な危険因子としては.HBVまたはHCV感染.アルコール性肝硬変などが挙げられます。 非アルコール性脂肪性肝炎は.最近新たに出現した危険因子です。 喫煙はリスクを高めますが.コーヒーはリスクを下げる可能性があります。 この病気による死亡率は.ほとんどの国で罹患率とほぼ同じであり.現在.肝臓がんに対する有効な治療法がないことを示唆しています。
日本では.肝臓がんのサーベイランスが積極的に行われており.すでに死亡率が発生率を下回っている多くの肝臓がんの早期発見.早期治療に繋がっています。
肝臓がん患者の90％以上は.慢性肝疾患（肝硬変）から転化しています。 したがって.慢性肝疾患の発症を避けることで.肝細胞癌を回避することができる。 ワクチン接種と抗ウイルス剤治療が好ましい介入策です。 しかし.肝硬変の発症後に抗ウイルス治療を開始すると.予防効果が失われてしまいます。 インターフェロンの長期投与は.肝細胞癌のリスクを低減させない。 メトホルミン.プロプラノロール.レチノイン酸の予防効果については.前向き研究による確認が必要である。
本総説では.腫瘍の発生における分子事象.腫瘍の予後予測.現在の治療オプションという3つの主要領域における進展と今後の課題について述べる。
肝癌の分子生物学的研究の現状
分子医学は.がんの分子的な成り立ちを明らかにできれば.治療に大きく役立つと期待されている。 生物医学界では.（A）患者の層別化が容易になること.（B）共通かつ支配的な発がん経路を特定できること.（C）治療の標的化と個別化が可能になることを期待しています。 これらの目標は.いくつかのがんでは達成されていますが.ほとんどのがんでは.これらの目標に対する進歩は緩慢なものです。
がんは.私たちが思っているよりずっと複雑な病気です。 遺伝子や遺伝情報には多くの不均一性があり.この情報をシステム生物学の観点から分析することは非常に困難です。 また.遺伝情報の性質は非常に多様です。 例えば.遺伝子解析では.トランスクリプトーム.miRNAの発現プロファイル.Long non-coding RNA.コピー数の違い.ディープエクソームシーケンス.プロモーターメチル化を伴う半数体や純粋欠損の定量化などが挙げられます。
遺伝子の突然変異をさらに説明するために.突然変異は現在.大変異と小変異の2つに分類されている。 しかし.この2つの区別は簡単ではありません。 また.がんゲノムを非腫瘍組織と比較し.がん特有の変化を特定する必要があります。 がんの経過は時間と共に変化します。 その結果.癌の主要な遺伝的特徴が癌と共に変化する。 残念ながら.遺伝子解析に利用できる検体の多くは主に外科検体に由来するため.患者のサブセットを反映しているに過ぎない。
癌の遺伝的不均一性は魅力的で.患者間だけでなく.同じ患者の腫瘍節間.さらには一つの腫瘍節内にも違いが存在するのです。 例えば.ある研究では.全ゲノムシークエンスを用いて.1人の患者さんの3つのリンパ節を調べました。 1つのノードで2つの主要な変異が確認され.他の2つのノードでは異なる主要な変異が確認されました。
腫瘍内の不均一性は.異なる腫瘍原性と独立したゲノムとして現れる.異なるがん幹細胞の存在を反映しているのかもしれない。 このように.患者さんはそれぞれ独自のがんゲノムを持っているだけでなく.同じ患者さんでも個々の腫瘍節が独自のゲノムを持つのです。 また.肝がんの遺伝的不均一性は.病気の病因や患者の遺伝的背景の違いによるものと考えられ.世界の異なる地域の患者を比較することはむしろ困難である。
残念ながら.遺伝子研究によって発がん経路が特定されても.それを標的治療に利用することは困難である。 現在の薬理学的技術では.キナーゼ阻害剤をうまく設計することはできても.タンパク質間相互作用を阻害することはできない。 例えば.WNT/β結合タンパク質経路は肝発癌に直接関与している可能性がありますが.現在までに対応する薬剤はありません。
がん細胞が生き残るためには.自分自身のがん遺伝子に変異が生じることが必要です。 これを癌遺伝子の蓄積といいます。 遺伝子研究の目的の一つは.そのようながん遺伝子を同定し.標的治療を行うことである。 最も典型的な例はメラノーマで.一般的に発現している変異はBRAF遺伝子（V600E）である。 この変異を有する患者は.ベロフィニル錠に感受性がある。 これは.がん領域における個別化医療の好例と言えるでしょう。
また.微小環境も腫瘍の生物学において重要である。 最近のデータでは.隣接する間質細胞から分泌される肝細胞増殖因子が.ビロフィニブ錠のがん細胞に対する殺傷効果を打ち消していることが示されています。 したがって.がん治療は遺伝子変異だけをターゲットにするのではなく.微小環境の性質にも注目する必要があります。
腫瘍の遺伝学が複雑であることを考えると.意味のある進歩を遂げることは非常に困難です。 現在の肝癌のガイドラインの中で.遺伝子ツールについて言及しているものはありません。 以下では.入手可能な遺伝子情報を解剖し.調査結果の共通点を浮き彫りにしていきます。
1.リスク層別化
(1) 肝細胞癌のリスク層別化
いくつかのゲノムワイド関連研究（GWAS）により.一塩基多型と肝臓がんの関連性が検討されている。 これらの経路は.酸化ストレスと解毒.鉄代謝.炎症性サイトカイン・ケモカイン系.DNA合成・修復機構などの経路に影響を及ぼします。 興味深いことに.上皮成長因子受容体（EGFR）の機能的多型も肝細胞癌のリスクと関連している。
EGFR阻害剤の有効性を考えると.このような薬剤は化学予防療法として使用される可能性があります。 最後に.肝硬変や初期の肝細胞癌の前癌病変における細胞突然変異は.テロメラーゼ逆転写酵素のプロモーターを活性化させる。 これらの変異は.肝細胞癌のリスクの高い患者を特定するために使用される可能性があります。
(2) HCC再発のリスク層別化
肝がんの根治治療（焼灼術.外科的切除術）の最大の問題は.肝がんの再発である。 研究者らは.このリスクを評価するために.治療された肝臓がん組織と非腫瘍組織の発現プロファイルを詳細に調べた。 予期せぬことに.腫瘍と非腫瘍の両方の組織が腫瘍の再発を促す傾向があった。
これらのデータは.根治的治療後の腫瘍再発の多くは.元の腫瘍からの転移ではなく.肝硬変から肝癌への再発である可能性を示唆しています。 また.進行した肝臓がんでは.腫瘍の周囲の細胞にがん原遺伝子の変異が多く見られることが分かっています。
また.インターロイキン-6（IL -6）と炎症性サイトカインによる発がんとの関連も明らかにされています。 IL-6シグナルを遮断すると.実験用ラットの腫瘍の成長が抑制された。 IL-6の阻害は二次的な予防策になるかもしれません。
肝細胞癌の微小血管浸潤は.再発の危険因子である。 これらの情報から.血管浸潤を予測する分子マーカーは.肝細胞癌患者の再発リスクの層別化に有用であると考えられます。 この分子マーカーの発現の違いは.微小血管への浸潤を予測することが報告されていますが.この指標は肝癌の再発を予測するものではありません。 そのため.この分子マーカーの臨床応用の価値については判断されていない。
別のアプローチとして.臨床.病理.遺伝子発現のデータを組み合わせて.肝細胞がんの再発を予測する方法があります。 増殖分子の発現プロファイルと好ましくない非腫瘍組織の発現プロファイル.サテライト病巣の病理学的特徴を組み合わせることで.肝細胞癌の再発を予測することができます。
2.発がん性経路
(1) mRNAの発現プロファイルとゲノムワイドなメチル化プロファイル
この分野では.多くの研究が行われています。 主に.WNT/β結合蛋白経路.増殖経路.肝芽腫様経路の3つに大別される。 これら3つの経路の分子プロファイルは広範であり.研究間で重複する領域はない。 したがって.非常に有益な情報ではあるが.臨床に応用できる可能性は低いと思われる。
さらに.標的となる特定の発がん経路もまだ解明されていない。 現在のゲノムワイドなメチル化プロファイルも同様である。
(2)マイクロRNA（miRNA）プロファイル
miRNAは.遺伝子発現を制御し.mRNAの転写や翻訳を変化させることができる低分子非コードRNAで.平均約200の標的mRNAを制御できることから.細胞分化.細胞増殖.細胞死の回避など.幅広い細胞内作用があるとされています。 肝細胞がんにおけるmiRNAの発現パターンを解析した結果.いくつかのmiRNAが制御異常を起こしていることが示唆されましたが.この制御異常の正確な機能については.さらに詳しく調査する必要があります。
Llovet氏らは.HCV関連肝がん患者のmiRNAプロファイルを解析した。 これらの患者さんは.アメリカ.イタリア.スペインの方々です。 教師なしクラスタリング解析により.β結合タンパク質に関連するサブセット.インターフェロン関連遺伝子のサブセット.チロシンキナーゼシグナル伝達経路活性化に関連するサブセットの3つの主要なmiRNAの変化が同定されました。
最後のサブセットでは.miR – 517Aが肝細胞がんで発現が上昇し.機能解析により正真正銘の発がん性miRNAであることが示されました。しかし.治療目的でmiRNAを標的とするためには.さらなる研究が必要です。
(3) ゲノムワイド調査
肝臓がん患者においてゲノムワイド解析を行った研究は限られています。 Rossiたちは.肝細胞癌のために肝切除を受けた125人の患者のゲノムコピー数を解析し.このうちアルコール性肝硬変の患者24人の全ゲノム配列を決定した。
体細胞変異や純粋な欠失における変化は.Wntシグナル/βカテニンシグナル伝達経路.p53経路.ホスファチジルイノシトール3キナーゼ（PI3K）/Rasシグナル伝達経路.酸化的および小胞体ストレス制御因子.クロマチン修復機構などであった。 注目すべきは.肝細胞がんは病因によって変異が異なるということです。 このことは.肝臓の病気によって.がんの発生に関わるメカニズムが異なることを示唆しています。
クロマチン修復機構の不活性化はアルコール性肝硬変の患者に多く.インターフェロン制御因子2（IRF2；p53遺伝子の制御経路）の変異はHBV患者に多い。
中川らは.日本人の肝臓がん患者を対象に全ゲノムシークエンスを行った。 そのうち27人がB型肝炎ウイルス（HBV）とC型肝炎ウイルス（HCV）の感染に起因するものであった。 また.Wnt/β結合タンパク質.p53遺伝子.クロマチン修復機構などのパスウェイに変異があることも確認された。 さらに.EGFRとERBB2のキナーゼ構造ドメインを主に抑制するERRFI1の点変異を同定した。 ERRFI1の機能喪失はEGFRシグナル経路を活性化し.ERRFI1の変異はEGFR標的治療のバイオマーカーとして利用できる可能性があるという。
また.HBVゲノムに挿入されたテロメラーゼ逆転写酵素（TERT）遺伝子を同定し.テロメラーゼ活性がB型肝炎ウイルス発がんのメカニズムであることが示唆された。
Luk氏らは.再発肝癌患者81人を対象に.主にHBVの統合を視野に入れたゲノムワイドな解析を実施した。 これらの患者はすべてHBV陽性の中国人患者で.HBVは主にTERT.MLL4.細胞周期タンパク質E1（CCNE1）.SUMO1/セントリン特異的ペプチダーゼ1（SENP5）.Rho関連タンパク質キナーゼ1（ROCK1）とフィブロネクチン1（FN1）などの遺伝子に統合されていた。 このことから.B型肝炎ウイルスの統合が肝細胞癌の病態に関与していることが示唆された。
研究者らは.HCV陽性のHCC患者の個々のHCCゲノムのハイスループット・シーケンスを実施しました。 TSC1の不活性化変異とナンセンス変異が腫瘍細胞の亜集団で同定された。 このことから.mTOR（mammalian target of rapamycin）での駆動が発がん経路の一つであることが示唆された。
別のハイスループット研究では.このタンパク質を発現している18,000の遺伝子（エクソーム）を解析しました。 これらの検体は.HCV関連肝癌患者10名から得られたものである。 この研究では.AT-enriched interactions structural domain 2 ( ARID2 ) に不活性化変異があることが確認されました。 クロマチン修復機構におけるこのタンパク質の役割を考えると.腫瘍抑制遺伝子として働く可能性があり.このタンパク質の発現を調節することで肝細胞癌の進行を遅らせることができると考えられます。
これらのハイスループットな研究により.肝臓がん治療の新たな治療標的を提供することができました。 例えば.mTOR阻害剤やエピジェネティックレギュレーターなどが挙げられます。 しかし.この分野での進展は非常に遅れています。
4.キーポイント：遺伝子の研究目的
(1) リスク層別化：肝細胞癌の発症リスク.臨床治療後の肝細胞癌の再発リスク.肝細胞癌が存在する場合の疾患予測。
(2) 発がん経路の同定：発がん.浸潤.転移。
(3) 患者さん自身へのがん遺伝子治療
(4) 肝細胞癌の遺伝子プロファイルの複雑さ：ゲノム変化.一塩基多型のゲノム相関研究（GWAS）.mRNA発現プロファイル・特性.miRNA発現プロファイル・特性.long non-coding RNA発現プロファイル・特性.コピー数異常.エクソン変異シーケンサー.純粋欠損・異型接合.転座など。
(5) DNAのエピジェネティクス：プロモーターのメチル化状態
肝細胞癌（HCC）の新たな進展
1.検診・診断
肝細胞がんは肝硬変患者の死因の第一位であり.長期無病生存は肝細胞がんの早期発見と治療にかかっているといっても過言ではありません。 肝臓がんのハイリスクグループが特定されたため.すべての学会がハイリスク患者に対して定期的な超音波検査を推奨しており.診断された場合は早期治療が可能となります。
しかし.これではスクリーニングの対象が.肝機能が正常で（Child-Pugh分類AおよびB）.重篤な合併症のない患者さんに限定されてしまいます。 α-フェトプロテイン（AFP）やその他の腫瘍マーカーは.スクリーニングのための臨床的価値はない。 このため.現在のスクリーニングの有効性を高めるために.早期肝がんの新規バイオマーカーの開発が求められています。
特異的な免疫染色法を用いても.生検には偽陰性がある（肝癌が2cm以下の場合.最大40％）。 画像診断基準の策定は非常に重要です。 MRまたはCTで10mm以内の結節が観察され.動脈相で増強.静脈相で減弱すれば.肝細胞癌と診断される。
この方法は特異度が高い反面.感度に限界があります。 現在の研究は.新しいイメージング技術や肝臓特異的エンハンサーの開発に重点を置いています。 エンハンサーの臨床応用では.組織分離性だけでなく.潜在的な毒性も考慮する必要があります。
2.治療法の選択と臨床転帰の予測因子
患者さんやご家族が知りたいのは.おおよその余命です。 生存期間の予測因子としては.腫瘍量.肝機能.がんに関連する症状（パフォーマンスステータス（PS）.核型など）.治療に対する反応性などが挙げられます。 バルセロナ肝がん臨床基準（BCLC）は.広く認知され.臨床現場や科学研究において使用されています（図2）。 予後を層別化し.第一選択治療法を決定します。 脈管侵襲のない超早期または早期肝癌（BCLC A）の患者さんは.外科的切除.移植.焼灼術を検討する必要があります。
腫瘍の大きさは手術の制限因子ではなく.肝細胞癌が大きくても転移がなく.合併症がなければ外科的切除が良い選択肢となる。BCLCグレードBの患者には.血管浸潤や肝外進展を伴わない無症状の多巣性肝細胞癌や肝機能が正常であれば.肝動脈からの化学塞栓療法（TACE）が第一選択の治療法である。
この治療法は.代償性肝硬変の患者さんに限定するのが最適です。代償性肝硬変の患者さんは.治療後にさらに悪化する可能性があるからです。
理論的には.BCLCステージBは異質な疾患群から構成されています。 しかし.重大な肝障害のない患者さんにBCLCの基準を適用することが重要です。 Child-Pugh分類は.肝機能と生命予後を評価するために一般的に使用されていますが.MELDスコアとどちらも包括的な評価を行うものではありません。 また.自然発症の細菌性腹膜炎.難治性の腹水.低ナトリウム血症.脳症発作などは.いずれも末期肝硬変の徴候である。
そのため.Child-Pugh分類がBであっても.肝臓専門医の診断により末期肝硬変（BCLC D）に分類され.抗がん剤治療が無視される可能性があります。
腫瘍の負荷の度合いも同様に不均一である。 多巣性肝細胞癌で.慎重な臨床評価により両葉への転移と癌関連症状が認められる患者は.BCLC Cに分類されるべきである。このステージには.肝臓外への転移や血管浸潤も含まれる。 彼らはソラフェニブによる治療が有効です。
最後に.末期患者（BCLC D）が臨床治療のエンドポイントになります。 予後が極めて悪いのです。 これらの患者さんは肝移植の禁忌とされています。
AFP.血管内皮増殖因子.アンジオポエチン2.c CKitなどのバイオマーカーは.予後の層別化因子として使用することができる。 移植待機中のAFP増加は.疾患の進行と関連し.中・進行性肝がんの予後不良を予測する。 したがって.研究試験では.層別化とそれに続く無作為化サンプリングにこれらのパラメータを使用することができます。
ケラチン19などの組織バイオマーカーは.より重篤な疾患の予測因子である。 病勢進行の時期や種類は治療後の生存率に影響し.予測因子として利用することができます。
3.治療：現在の課題と将来の展望
肝臓がんの治療目標は.生存率と生活の質を向上させることです。 新しい技術が治療の推奨として生存率を向上させることができるかどうかは.多くの研究によって裏付けされる必要があります。
進行した患者に対しては.局所療法（アブレーション.塞栓後化学療法／放射線療法）の開発により.腫瘍壊死を誘発し.生存率とソラフェニブの有効性を改善することができるかもしれません。
第一選択治療が適さない患者さんが.次の段階のレジメンを受けられるように.治療の適応と適用を洗練させる必要があります（治療レジメン移行概念）。 非出血性肝癌の治療も同じ原則に従いますが.効果や予後は予測できません。
4.キーポイントのまとめ
(1) 肝細胞癌の新概念について
肝細胞がん（HCC）は.肝硬変患者における死亡原因の第1位です。
肝細胞がんの場合.患者さんによって異なるだけでなく.同じ患者さんでも部位によらず腫瘍が異なります。
また.腫瘍の遺伝的特性は.基礎となる様々な肝疾患（微小環境の性質）や患者背景により変化します。 そのため.統一された遺伝子ツールは存在しない。
臨床.病理.遺伝子発現データとの組み合わせにより.肝臓がんの予後判定に役立つ可能性があります。 しかし.これらのデータが患者さんの治療選択にどのような影響を与えるかは未知数です。
肝がんの多くは肝硬変によって変容するため.ガイドラインではこれらのハイリスク患者に対して超音波によるスクリーニングを推奨しています。 10mm以上の結節が検出された場合は.診断的なワークアップを開始する必要があります。
転帰予測.治療計画.研究のために.バルセロナ臨床肝癌分類（BCLCステージングシステム）が推奨されています。
治療方法の技術的な実現可能性は.患者の生存率を向上させるものではありません。 治療効果の評価は.治療を受けた場合と受けていない場合の生存期間の差を考慮する必要があります。 (おんみょう）
肝移植の時代 – 肝臓がんの外科治療
従来の常識では.肝切除と肝移植（LT）は別々の治療法として扱われることが多かった。 肝細胞癌のいわゆる「外科的治療」です。 しかし.この定義には異論があり.具体的な臨床名はない。 肝切除と肝移植の臨床成績は.単一の手術方法がすべての肝癌に適切であるとは言えないため.一般化することは困難である。 個人の意思が.実施される処置の重要な要素になります。
肝切除と肝移植の5年生存率は60-80%です。 早期の肝癌で肝機能が正常な患者さんには第一選択となり得ます。 ここでは.4つの基本的な問題について議論します。
1.肝移植の意思決定
欧米では.肝移植の待機者が肝臓の供給量を大きく上回っています。 移植希望者リストのうち.肝移植を受けられるのは3分の1以下です。
肝臓がんの患者さんがどんどん増えていく中で.肝臓を肝臓がんの患者さんに渡すか.がんでない患者さんに渡すか.その判断は難しいところです。 ミラノ基準（MC）の施行後.肝移植を受ける患者さんのうち.肝がん患者の割合は.ヨーロッパをはじめ世界的に27％前後.ピーク時には40％以上となりました。 そのため.待機者管理を強化する必要がある（表1 ）。MELDスコアは.肝硬変の短期臨床転帰を正確に予測することができる。 最重症患者への肝移植は.優先順位をつける戦略を可能にします。
逆に.腫瘍はある程度の異質性を示し.治療反応のばらつきが.病気の進行.移植の効果.生存を正確に予測することを妨げています。 複雑な統計モデルの利用が提唱されているが.どの方法も万能ではないとして反対派もおり.論争が続いている。 (表2 )
2.肝細胞癌に対する肝移植の基準
肝臓がんに対する肝移植の基準は.地域によって異なります。 しかし，ミラノ基準（MC）は患者選択の基準であり，他の基準のベースラインにもなっている（表3 ）。 メタアナリシスでは，MC（単発性肝細胞癌≦5cmまたは肝細胞癌≦3節，大血管浸潤のない画像病期）の生存優位性と低リスクが確認された．
とはいえ.MCは保守的すぎるため.基準を拡大する必要がある。 サンフランシスコ大学の基準（UCSF ）が一部検証されているが.MCと重複する部分が多い。 拡大したのは≒5％だけだった。
ある研究では.腫瘍のために肝移植を受けた1500人以上の患者さんを追跡調査しています。 この研究では.患者の予後判断は個人差がある可能性があることがわかりました。 腫瘍の負荷が大きいほど.移植後の期待生存期間は短くなります。 肝移植後の臨床転帰は.腫瘍の大きさと数の異なる組み合わせと関連しています。 そのため.微小血管浸潤のない肝癌の患者さんには「最大7」という指針があります。 この「最大7個」という病理学的な推奨は.一部で確認されています。 しかし.プロスペクティブな試験でのさらなる確認が必要である。
移植リストに載っている患者さんが.肝がんの進行により肝移植を受けられなくなった。 肝切除.アブレーション.肝動脈塞栓術.放射線治療により.肝移植前の病勢進行を遅らせることができます。 しかし.確固たるエビデンスは不足しています。
このような待機リスクは優先順位付けの方針によって対処することができるが.非がん患者における疾患の進行（コントロールできない肝不全や死亡）と肝がん患者における進行（腫瘍の進行や治療効果がないなど）とは異なるものである。 そのためには.臓器移植の選択基準を比較的公平にする必要があります。
肝がん患者の優先順位を上げすぎると.移植後の腫瘍の再発が増加する可能性があります。 移植前後の期待値のバランスをより良くするために.肝がん患者の移植基準や高リスク患者の特定は.早急に取り組むべき課題です。
この点で.AFPは患者の予後を予測する能力を有している。 フランスの大規模多施設共同研究において.長期臨床転帰の予後スコアリングモデルにAFPを加えることで.MCの予測性能が有意に向上した。 AFPは肝移植の選択基準の一部としても使用できる。aFP（特に>400ng/mL）と総腫瘍量（TTV）の組み合わせは長期予後予測力が良い（Table 3）。
一般に.AFPが200ng/mLを超える肝細胞癌の患者は.臨床転帰が悪くなる。
今後.基準を拡大する場合は.全5年生存率50％以上を維持する必要があります。 しかし.肝移植に適した患者の増加は.臓器の必要量を増加させ.待ち時間を長引かせることになります。 臓器不足を考慮しなければ.肝癌患者にとって肝移植が最良の選択肢となり得ることは明らかです。
3.肝移植前の肝癌ダウングレード：真の利益か.それとも単なる選択的手段か？
”ダウングレード “とは.肝移植前のHCC疾患が肝移植の条件を満たすように改善されることと定義されます。 許容範囲」の基準は.ダウングレードされた肝移植の生命予後が.移植可能なダウングレードされていない患者さんの生命予後と同等であることです。 この複雑な定義は.ダウングレードの利点を反映し.治療によって腫瘍移植の機会をより有利にするという.この治療の原則を表しています。
ダウングレードの治療法としては.肝動脈塞栓化学療法が最も適切であり.次いでラジオ波焼灼療法（RFA）.肝動脈塞栓放射線療法.外科的切除の順となっています。 ほとんどのアプローチでは.ダウングレードのエンドポイントイベントとしてミラノ基準を使用し.少なくとも3～6ヶ月間維持されます。 しかし.現状では再現性のある検証済みの方法.ベースラインの病期分類.ダウングレードの評価などがないため.これらの方法をガイドラインで使用することはできません。
4.移植後のフォローアップと治療について
肝癌の再発を適時に発見し治療するために.肝移植後にどのような検診を行うべきかについて.明確な推奨はない。 肝切除後の早期再発の予後は.進行期よりも悪いとされています。 また.肝臓がんの治療は個別化する必要があります。 診断的腫瘍穿刺やアブレーションによる腫瘍播種は.高い確率で長期無病生存が可能であり.うまく切除することができます。
レトロスペクティブな研究により.再発腫瘍の外科的切除は有益であることが示されている。 最近の報告では.移植後の治療不能な肝癌患者において.ソラフェニブ治療が過去のデータと比較して良好な有効性を示すことが示唆されています。 しかし.治療による具体的な効果は不明である。
5.超早期肝癌の治療
ごく早期の肝臓がんには.肝移植と外科的切除が最も効果的な治療法です。 過去数十年の間に.様々な治療法が登場し.良い結果を出しています。 現在の研究では.代償性肝硬変の超早期肝がん患者（個々の腫瘍の大きさが2cm未満.ステージT1）は.非移植療法で良好な長期予後が得られることが示されています。 そのため.外科的治療の重要性は低くなっています。 超早期腫瘍は一定期間休眠することがあり.10～20ヶ月以上増殖することがあります。
このような背景から.外科的切除やアブレーションにより.5年生存率は60-70％と良好な生存率を達成することができます。 肝癌に対する切除術と焼灼術の効果を比較した大規模な研究はありませんが。 しかし.超早期肝癌に対するアブレーションの大きな効果は研究により示されておらず.コストも大きい。
小さな腫瘍の場合.切除.摘出.肝移植のどれを行うか選択することができません。 肝臓がんの再発.患者さんの状態.腫瘍の状態.治療法の適否などが重要です。 腫瘍が再発した患者さんに対して.肝移植を待つ手段として切除を推奨しているガイドラインもあります。
他のガイドラインでは外科的切除を第一選択として推奨していますが。 病理検査で微小血管の浸潤があればLTが判明することもあるが.超早期肝癌の治療法については大規模な臨床試験が必要である。
6.キーポイント
(1) 肝細胞癌患者に対する肝移植療法
肝細胞癌のすべての患者さんに適していると思われる治療法はありません。 臨床治療の選択には.患者さん自身の特性が非常に重要です。
MELDスコアは末期肝硬変の生存率の良い予測因子であるが.肝細胞癌は様々な治療法や肝移植の良い予測モデルがないのが現状である。
現在の臓器配分の原則は.移植後の転帰を最大化すること（効用の原則）に基づいています。 この有益な原則により.ごく初期の腫瘍（大きさ2cm未満）や進行した腫瘍の無駄な移植を避けることができます。
ミラノ基準は.他の基準と比較して.依然として患者選択の基準となっています。 専門家の中には.臓器の入手が可能であれば.この基準を適度に拡張する（カリフォルニア大学または最大7つの基準）ことを提案する人もいる。
肝移植の前に腫瘍のダウンステージが可能です。 従来のミラノ基準では.腫瘍量を減らせば.ダウングレードなしの肝移植と同等の5年生存率が得られるとされています。
肝臓がんの非外科的治療法
1.局所治療
局所治療の目的は腫瘍の壊死を誘導することであり.これは治療効果を評価するための従来の腫瘍学的基準である。RECIST基準では.壊死と比較して腫瘍の負荷の軽減を網羅的に評価することはできない。 アブレーションの目標は.超音波.CT.MRIで強調された断面で完全寛解を得ることです。 一方.TACEは腫瘍組織が残存しているため.完全な効果が得られることは稀です。
ヨード油性の蓄積（閉塞した動脈にゼラチンスポンジを注入する従来のTACEの前に使用される油性の増強剤）は.腫瘍壊死を正確に反映しない。その後のEASLラベルとmRECISTの開発は.腫瘍壊死の範囲を評価するための動的CTまたはMRIの使用を考慮に入れている。 腫瘍の壊死の程度は.アブレーションやTACEの効果に関係します。
腫瘍がアブレーション後に完全に壊死する可能性があることに議論の余地はないが.腫瘍の病巣が複数存在する場合.局所壊死の定量化は非常に困難であり.全身治療が行われる場合はさらに複雑となる。 これは.治療前の会話で強調すべき点です。
2.アブレーション
ラジオ波焼灼術（RFA）は.現在.焼灼術の第一選択技術となっています。 エタノール注入は局所制御効果は低いが.腫瘍の残存生検が小さい場合や腫瘍が厄介な場所にある場合に有効である。 どちらの技術も.2cm以下の個々の腫瘍を治療する場合.同じ効果と生存率を達成します。 3cm未満の腫瘍では.アブレーションの効果は手術と同等である。 < p="">
したがって.どちらのアプローチも好ましい選択肢と考えられますが.年齢/関連する併存疾患と腫瘍の位置を考慮する必要があります。 いずれのアプローチも.肝がんが3cmを超える場合や.複数の病変がある場合には失敗率が上がります。 このような場合には.外科的切除または化学塞栓療法と切除療法を併用することをお勧めします。 しかし.現在のデータでは.これを裏付けることはできません。 併用療法の有効性はまだ証明されていません。
アブレーション後の再発率は外科的切除後のものと同程度であるが.外科的切除の方が局所制御が良好である。 残念ながら.再発のリスクを低減する有効な方法はありません。 抗ウイルス療法は.HBV患者における二次性肝癌の発生を遅らせる可能性があります。
3.経動脈的化学塞栓療法（TACE）および経動脈的放射線塞栓療法（TARE）。
TACEは.選択的動脈塞栓術と化学療法剤の注入を組み合わせたものである。 累積メタアナリシスにより.TACEはBCLCグレードBの患者さんに対する第一選択となりうることが確認されています。 肝硬変の患者さんを除き.適切な術式を選択し.肝不全や治療効果がない場合にはTACE治療を中止することで.生存期間の中央値は4年以上となっています。
多巣性病変を持つ患者さんや.肝移植の拡大基準を満たす患者さんの場合.医師はこの数字を基準に.患者さんと手術のメリットを話し合うことができます。 薬剤溶出性ビーズを使用することで.患者さんの耐性を向上させることができます。 このビーズが動脈血管を塞ぐことで.化学療法剤がゆっくりと放出されるのです。 これにより.局所的な薬剤の濃度を高め.全身的な治療による副作用を軽減することができます。
動脈閉塞は血管増殖因子の放出を誘導するため.TACEはソラフェニブなどの抗血管新生薬を併用する必要があります。 この併用療法は安全ですが.腫瘍の反応性を高めたり.腫瘍の進行を遅らせたりする効果は証明されていません。 実際.ソラフェニブとTACEの併用治療の順番は確立されていない。
TAREはTACEとは異なります。 その作用は.動脈を塞ぐのではなく.イットリウムガラスや樹脂の球体から放出されるベータ線による局所的な放射線に基づくものである。 この治療法は忍容性に優れています。 異なる集団を対象としたコホート研究により.TACEやソラフェニブ併用療法と同等の有効性があることが示されています。 特に.門脈血栓症（PVT）の患者さんにおいて。 現在進行中の臨床無作為化比較試験には.TAREが第一選択治療としてソラフェニブと.第二選択治療としてプラセボと比較されたものがあります。
4.全身療法と有効性の評価基準
ソラフェニブは現在唯一の有効な全身治療薬であり.血管新生作用と抗増殖作用を有する経口マルチキナーゼ阻害剤で.患者の生存率を向上させることが確認されています。 2つの無作為化比較試験でソラフェニブの安全性が確認され.患者の生存期間を30％有意に改善することができました。 ソラフェニブの成功は.がん治療の原則を修正しました。
従来のRECIST基準では.がん患者さんの生存率を向上させるためには.腫瘍の負荷が減少することが必要とされています。 しかし.ソラフェニブはその必要がありません。 腫瘍進行までの時間（TTP）の有用性を高め.単なる放射線学的な進行による治療の中断を疑問視し.有効性を評価する基準としているのです。 しかし.腫瘍の進行の停止は限定的であり.不均質である。 有効性を予測するためのバイオマーカーの同定や機能画像技術の開発が急務となっています。
前述のとおり.mRECISTでは.腫瘍壊死（存在する場合）と有効性を推定するためのTTPを評価する方法は.前向き試験で検証する必要があることを示唆している。 tTPは有益であるが.腫瘍の画像進行がすべて生存率の低下につながるとは限らないため.より精緻化する必要がある。
無作為化比較試験において.二次治療レジメンのブリバニブとプラセボの比較では.患者のTTPに有意な改善が認められましたが.生存率には至りませんでした。 また.臨床における無増悪生存期間（PFS）も誤解されている可能性があります。 スニチニブとソラフェニブを比較した試験では.PFSは両者で同等でしたが.生存期間はスニチニブの方が長くなっています。
腫瘍負荷がある場合.TTPもPFSも信頼できないため.薬剤の早期有効性を判断する新しいツールを開発する必要があります。 現在.私たちが介入後の生存率（手術から全身療法まで）を予測するために使用しているデータは.試験開始から特定の治療までの期間に基づいています。
肝がん患者の正常な病勢進行を評価するツールはない。 手術後の再発は生存率に影響を与えるが.正確な効果は不明である。 そのためには.かなりの研究が必要です。
現在までのところ.ソラフェニブを凌駕する治療オプションや併用療法は存在しません。 現在進行中の第3相臨床試験では.スニチニブ.リニファニブ.ブリバニブ.またはソラフェニブとエルロチニブの併用療法を二次治療として試験しています。 ソラフェニブと化学療法の併用や新規アプローチにより.治療法の選択肢が広がる可能性があります。 C-met高発現患者には.チバンチニブが有効である。
現在.2次治療での使用に関する大規模な第3相臨床試験が進行中です。 また.がん治療における免疫学的アプローチは.治療手段の一つとして期待されています。
5.キーポイント
(1) 肝臓がんの非外科的治療法
局所治療の目的は腫瘍の壊死を誘導することであるが.壊死は腫瘍の負荷の軽減と同じではない。EASL基準とmRECIST基準はともに腫瘍の壊死を考慮に入れており.治療効果の評価の指針とすることが可能である。
腫瘍の直径が3cm未満の場合.アブレーションは手術と同等である。 年齢.合併症.腫瘍の位置によっては.治療の第一選択となる可能性があります。
肝動脈塞栓療法（TACE）は.中等度の肝細胞がん（バルセロナ臨床肝がん分類（BCLC）グレードB）患者に対する第一選択の治療法です。 患者さんの選択を制限し.適切な技術を用いることで.生存サイクルの延長を可能にします。 病変が複数ある患者さんには.手術が望ましいかもしれません。
Y90マイクロスフェアによる局所放射線治療は.特に門脈血栓症症例において.TACEやソラフェニブと同等の生存率を得ることができます。 臨床無作為化試験が進行中です。
ソラフェニブは.現在.患者さんの生存率を向上させ.強い安全性プロファイルを持つ唯一の全身化学療法剤です。 ソラフェニブ治療の有効性は.腫瘍の負担を減らすことなく.がん患者の生存率を高めることができることを実証しています。 治療を評価する指標としての病勢進行時間（TTP）の有効性を改善し.検証する必要があります。
進行後生存率（PPS）は.順次治療を受けている患者さんに関連するパラメータです。 肝機能の障害や症状の有無だけでなく.進行のパターンにも影響されます。 これらのパラメータはすべて.試験設計と解析の際に考慮されるべきものである。
結論として.肝細胞癌の診断と治療は.現在.大きな変化を遂げている。 願わくば.危険因子の影響を軽減する予防プログラム.早期診断.より効果的な治療によって.最終的には肝臓がん関連の死亡が大幅に減少し.肝臓がんががんの王道でなくなることを願っています。