レナリドマイドカプセル添付文書 – キラースペシャリスト

承認日
改定日
レナリドマイドカプセル添付文書
警告
胚・胎児への毒性.血液学的毒性.静脈・動脈血栓症
胚・胎児への毒性
妊娠中は使用しないでください。レナリドマイドはサリドマイドのアナログで.サルの発生研究において四肢の奇形を引き起こすことが確認されています。サリドマイドは.ヒトにおいて催奇形性があることが知られており.生命を脅かす深刻なヒトの出生異常を引き起こす可能性があります。レナリドマイドは.妊娠中に使用した場合.胎児に先天性異常または胚・胎児死亡を引き起こす可能性があります。妊娠の可能性のある女性は.本剤の投与開始前に妊娠検査を2回受け.いずれも陰性であることが必要であり.投与中及び投与終了後4週間は常に2種類の避妊法を用いるか.異性との性的関係を控えること（［注意］及び［妊娠中及び授乳中の女性への使用］を参照）。
血液学的毒性（好中球減少症.血小板減少症）
本剤は著しい好中球減少症及び血小板減少症を引き起こす。患者さんは.投与量の一時停止や下方修正が必要になる場合があります。また.患者さんは血液製剤や成長因子の投与が必要になる場合があります（［用法］および［使用上の注意］を参照）。
深部静脈血栓症・肺塞栓症
デキサメタゾンで治療中の多発性骨髄腫患者において.本剤は深部静脈血栓症（DVT）.および肺塞栓症（PE）.心筋梗塞.脳卒中のリスクを有意に高めることが示されています。血栓塞栓症の兆候や症状を観察し.患者さんに適切な指示や助言を与える必要があります。症状（息切れ.胸痛.腕や大腿部の腫れなど）が現れたら.直ちに医師の診察を受けるよう患者に勧めること。血栓予防が推奨され.投与方法は患者の潜在的な危険因子に基づき評価する必要がある。 (副作用］及び［使用上の注意］を参照）。

薬剤名］。
一般名：レナリドミドカプセル
英語名：Lenalidomide Capsules
羽生拼音: Lainadu’an Jiaonang
原材料名
本製品の主成分は.レナリドミドです。
化学名：3-（4-アミノ-1-オキソ-1，3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル）ピペリジン-2，6-ジオン
化学構造式。

分子式：C13H13N3O3
分子量：259.26
物件紹介
本品は.白色またはオフホワイトの粉末を含有するハードカプセルである。
効能・効果] 薬物療法
本剤は.移植に適さない前治療歴のある成人多発性骨髄腫患者の治療に.デキサメタゾンとの併用で使用されます。
本剤は.少なくとも1回の前治療を受けたことのある成人の多発性骨髄腫患者の治療に.デキサメタゾンと併用して使用されます。
仕様
25mg
用法・用量］
治療的投与は.多発性骨髄腫の治療に経験のある医師の監督下で開始され.提供されなければなりません。
本剤の投与は.絶対好中球数（ANC）1.0×109/L.血小板数50×109/Lの患者には開始しないでください。
推奨投与量
本剤の投与開始は.28日間を1サイクルとして.1日目から21日目まで.疾患が進行するまで25mgを経口投与することが推奨されます。デキサメタゾンの推奨用量は.28日間の各治療サイクルの1日目.8日目.15日目.22日目に40mgを経口投与することです。処方者は.患者の年齢に基づいて.デキサメタゾンの開始用量およびその後の用量調節を選択する必要があります（表1参照）。
表1 年齢別のデキサメタゾンの開始量の決定
年齢 75 歳未満年齢 75 歳未満 Dexamethasone：40mg/day を 28 日サイクル毎に 1 日.8 日.15 日.22 日目に経口投与。デキサメタゾン：20mg/日を28日サイクルの1日目.8日目.15日目.22日目に経口投与。
投与方法
本製品は.毎日ほぼ同じ時刻に服用してください。カプセルは開封したり.割ったり.噛んだりせず.できれば水と一緒に.食事と一緒に.または空腹時に丸呑みしてください。 12時間未満で投与が遅れた場合.患者はその分を取り戻すことができる。 12時間以上飲み忘れた場合は.振替投与は行わず.翌日の通常の服用時間に次の分を服用してください。飲み忘れたからといって.2日分を同時に服用しないでください。
投与中および投与再開時の推奨用量調整について
未治療の多発性骨髄腫で移植に適さない場合
レナリドミドとデキサメタゾンの併用は.病勢進行まで移植に適さない多発性骨髄腫の患者さんの治療に使用されます。
グレード3または4の血小板減少または好中球減少.あるいはレナリドマイドに関連する他のグレード3または4の毒性が発現した場合.以下の用量調整レジメンによる投与が推奨されます。
投与量下方修正ステップ
投与量レベルレナリドミド a デキサメタゾン a 開始用量 25 mg 40 mg 投与量レベル – 120 mg 20 mg 投与量レベル – 215 mg 12 mg 投与量レベル – 310 mg 8 mg 投与量レベル – 45 mg 4 mg 投与量レベル – 55 mg 隔日 NAa 両剤の用量減少は別々に行うことが可能である。
血小板減少症
血小板数が 25×109/L まで低下した場合は.残りの推奨治療期間中.本剤による治療を中断する。b 治療サイクルの15日目以降に用量制限毒性（DLT）が発現した場合.その28日サイクルの少なくとも残りの日数の投与を停止する。
好中球減少症
好中球が推奨治療期間中に初めて0.5×109/Lまで低下した場合.治療を中断する。 1 x 109/L 以上に戻り.好中球減少が唯一の毒性である場合本剤の開始用量で 1 日 1 回の治療を再開する。 0.5 x 109/L 以上まで回復したが.好中球減少に加えて他の用量依存性の血液毒性も観察される投与量レベル-1で1日1回の治療を再開する。その後.1回につき<0.5 x 109/Lまで減少した場合は.本製品による治療を中断する。 0.5 x 109/L以上に戻し.低用量レベルにて1日1回投与を再開する。血液学的毒性の場合.レナリドマイドの投与量を次の高用量に戻すことができます。の開始用量)。
少なくとも1回の前治療を受けたことのある多発性骨髄腫の方
グレード3または4の好中球減少または血小板減少.あるいはレナリドマイドに関連すると判断されるグレード3または4の毒性が発生した場合に推奨される用量調節は.以下のように要約されています。
投与量下方修正ステップ
投与量レベル c 各 28 日間サイクルの 1～21 日目のレナリドマイドの開始用量 1～21 日目 25 mg/日投与量ダウンレベル-1 1～21 日目 20 mg/日投与量ダウンレベル-2 1～21 日目 15 mg/日投与量ダウンレベル-3 1～21 日目 10 mg/日投与量ダウンレベル-4 1～21 日目 5 mg/日 c レナリドミドの開始用量レベルに基づいて決定すべきです。レナリドマイドの開始用量に応じて.徐々に減量する必要があります。例えば.開始用量レベルが既に15mgである場合.より低い用量が必要であれば.次の用量レベルへの用量ステップダウンに従うべきである（すなわち.開始用量レベル15mg［用量ダウンレベル-2］は.10mg［用量ダウンレベル-3］に減少させるべきである）。
レナリドマイドの用量調整レジメンは.以前に中国人患者を対象とした臨床試験（MM-021）で使用されており.以下に示すように.患者にグレード3または4の血液毒性が発現した場合.それに応じてレナリドマイドの投与量を調整しました。血液毒性により投与量が下方修正された場合.担当医は骨髄機能の回復の判断に基づき.より高い投与量（開始量まで）に戻して調整することができます。
血小板数
血小板減少症における推奨用量調整について
血小板数が25×109/Lまで低下した場合は.残りのサイクルの治療を中止すること。次のサイクルでは.レナリドマイドの投与量を1段階減らして治療を再開します。その後.25×109/Lまで投与量が低下するたびに.残りの治療サイクルの治療を中断する。
1日1回の治療を低用量レベル（減量レベル-1,-2または-3）で再開する。なお.1日おきに投与する場合は.5mgを超えないこと。
絶対好中球数(ANC)
好中球減少時の推奨用量調整について
好中球が0.5×109/Lに減少した場合.又は（体温38.5℃以上.ANC1×109/L）.残りの治療サイクルは本剤の投与を中止し.毎週全血球数を確認すること。治療サイクルの最初の15日以内に発生し.改善された場合は.本剤の投与を中止して7日後に1日1回治療を再開することができる。治療サイクルの15日目以降に発生した場合は.少なくともその28日サイクルの残りの日数の投与を停止します。
次の治療サイクルの初日.好中球が唯一の用量制限毒性であり.GCSF療法が継続される場合.レナリドマイドの用量は維持される可能性があります。そうでない場合は.次の治療サイクルの開始時に.レナリドマイドの投与量を1段階減らす必要があります。その後.0.5×109/Lまで低下した時点で.残りの治療サイクルのレナリドマイドを中止する。 1日1回投与の場合は.投与量を減らして再開することができる（投与量減少レベル-1.-2.-3）。好中球減少症が発症した場合.医師は成長因子（G-CSF）による治療を検討する必要があります。

レナリドマイドと低用量デキサメタゾンの併用投与を新たに開始する（1サイクル目終了後）。
レナリドマイド関連の用量制限毒性が消失または改善されていること。
ANCは1,000/mL以上.血小板数は50,000/mL以上でなければならない。
多発性骨髄腫患者におけるその他のグレード3/4の毒性
本製品に関連するグレード3/4の毒性が発現した場合.レナリドマイドの投与を中止してから7日後に毒性が消失し（治療サイクルの15日目以降に発現）.そのサイクルにおいて1日1回投与を再開するまで.残りのサイクルの治療を中止します。サイクルの15日目以降に毒性が発現した場合.現在の28日間の治療サイクルの残りの日数について.レナリドマイドは中止します。 . 医師が次のサイクルで再開可能と判断した場合には.投与量を1段階減らす。
肝不全のある患者さんへの投与
本製品は.肝不全患者を対象とした正式な試験を行っておらず.この集団に対する特定の用法・用量の推奨はありません。レナリドマイドは肝臓で代謝されないと考えられており.未代謝のレナリドマイドは主に腎経路で排出されます。
腎不全の患者への投与量
本剤は主として腎臓から排泄される。重度の腎不全の患者は治療に耐えられないことがあるので.用量を慎重に選択し.腎機能をモニターすること。

クレアチニンクリアランス（CLcr）≧60mL/minの患者さんでは.用量調節は必要ありません。治療開始時のクレアチニンクリアランスが <60 mL/min の患者には.レナリドマイドの以下の用量調節が推奨されます。
表2：腎機能状態によるレナリドマイドの開始用量
腎機能 d レナリドミド投与クレアチニンクリアランス≧60mL/min レナリドミド：28 日サイクル 1～21 日目ごと。
25mg/day を経口投与する。クレアチニンクリアランスが 30mL/min 以上かつ 60mL/min 以下の場合レナリドミド：10mg/日を 28 日サイクル.1～21 日目に経口投与 e. クレアチニンクリアランスが 30mL/min 以下の場合レナリドミド：15mg/日を 28 日サイクル.隔日（1.3.5.7.9.11.13.15.17.19.21 日）.3 週間経口投与。日間.3週間の治療が必要です。クレアチニンクリアランス< 30 mL/min.透析を必要とする。
レナリドマイド：28日サイクル.1日目から21日目まで。
5 mg/日を経口投与する。透析治療当日は.透析終了時に経口投与すること d．
Cockcroft-Gault式によるクレアチニンクリアランスの算出.またはクレアチニンクリアランスの測定。
e 薬物毒性なしにレナリドマイド10mgの用量に耐えられる場合.担当医は第2サイクル後に10mgを15mgに増量することを決定できます。上記のDose Down Procedureと表3 Dose Down Procedure for Patients with Renal Insufficiencyを参照して下さい。
重篤な腎機能障害（クレアチニンクリアランス30mL/min.透析を必要としない）のある患者への投与量調整。
重度の腎機能不全（クレアチニンクリアランス < 30 mL/min）の患者に対する推奨開始用量は.28日サイクルの1日目から21日目までレナリドマイド15mgを隔日に投与します。上記のようにグレード3/4の毒性が発現した場合.以下のステップに従ってレナリドマイドを減量調整します。
表3：重度腎不全患者（クレアチニンクリアランス30mL/min.透析不要）に対するレナリドミド減量調整ステップ（隔日投与法）
投与量レベルレナリドミド投与開始 28 日間サイクルの 1～21 日目 15 mg を 1～21 日目に交互に投与投与量ステップダウンレベル-1 10 mg を 1～21 日目に交互に投与投与量ステップダウンレベル-2 5 mg を 1～21 日目に交互に投与投与量レベル-3 5 mg を 1～21 日目に交互に投与
治療前（第1サイクル1日目）に中等度または重度の腎機能不全があり.治療中にクレアチニンクリアランスが改善した患者でも.医師の判断により.レナリドミドとデキサメタゾンの併用治療を継続した結果.骨髄造血が改善した場合（少なくとも2サイクル連続して用量制限毒性がなく.新しいサイクルの開始時に現在の用量レベルで投与）.適切に投与することが可能です。 ANC≧1,500/μL かつ血小板数≧100,000/μL）の場合.適切な用量に上方修正することができる（表2参照）。
投与中止
以前のサリドマイド使用でグレード4の発疹を起こしたことのある患者には.本製品を避けること。グレード2～3の発疹が出た場合は.本剤の中断または中止を検討する必要があります。血管浮腫.グレード4の発疹.剥脱性または斑点状の発疹.Stevens-Johnson症候群（SJS）.中毒性壊死性表皮水疱症（TEN）.好酸球増加と全身症状を伴う薬剤反応（DRESS）の疑いが生じた場合は.本剤を中止し.これらの反応が消失してから再開しないようにしてください。
[副反応】をご覧ください。］
移植に適さない前治療歴のある多発性骨髄腫患者を対象とした安全性データの概要（MM-020）。
1623名の患者様を対象とした大規模な無作為化多施設共同3群間オープン第III相試験（MM-020試験）において.2群の患者様に異なる投与期間（1群は疾患進行まで投与を継続［Rd継続群.N=532］.他群は18サイクル（28日毎に1サイクル）［72週］）でレナリドミドと少量デキサメタゾン（Rd）の併用療法を実施しました。 Rd連続投与群の投与期間中央値は80.2週（範囲0.7～246.7週）または18.4ヵ月（範囲0.16～56.7ヵ月）であった。
全体として.Rd連続投与群およびRd 18投与群で報告された最も一般的な副作用は.下痢.貧血.便秘.末梢性浮腫.好中球減少.疲労.背痛.悪心.脱力.不眠などであり.類似しています。最も多く報告されたグレード3または4の副作用は.好中球減少.貧血.血小板減少.肺炎.疲労.背部痛.低カリウム血症.発疹.白内障.リンパ球減少.呼吸困難.深部静脈血栓症.高血糖および白血球減少などでした。グレード3.グレード4.重篤な副作用の発現率は.MPT群.Rd 18群に比べ.Rd persistent群で高かった。
Rd持続投与群では.感染症（28.8%）がレナリドマイドの投与中止に至った最も一般的な有害反応であり.全体として.最初のレナリドマイド投与中止までの期間の中央値は7週間でした。Rd持続投与群では.血液学的事象（10.7%）がレナリドマイドの用量減少調整に至った最も一般的な有害反応でした。全体として.最初のレナリドマイド用量減少調整までの時間の中央値は16週間でした。 Rd持続群では.感染症（3.4%）がレナリドマイドの投与中止に至った最も一般的な有害事象であった。
白内障を除き.両 Rd 群における有害事象の発生頻度は.概ね治療開始後 6 ヵ月が最も高く.その後.経時的に減少するか.治療期間中.安定的に推移しました。一方.白内障の頻度は時間とともに増加し.Rd持続投与群では投与開始6カ月で0.7％.投与2年目には9.6％と高い頻度で発生した。
Rd連続投与群.Rd 18投与群.MPT投与群で報告された有害事象を表4にまとめた。
表4：Rd連続投与群またはRd18投与群における発現率5.0%以上.グレード3/グレード4の有害事象*1.0%以上の全有害事象
身体系／副作用全ての副作用a グレード3／グレード4の副作用b Rd持続性（N=532） Rd 18（N=540） MPT（N=541） Rd持続性（N=532） Rd 18（N=540） MPT（N=541）全身疾患・投与部位状態疲労 %173(32.5)177(32.8)154（N=411）（以下同じ 28.5）39（7.3）46（8.5）31（5.7）脱力感150（28.2）123（22.8）124（22.9）41（7.7）33（6.1）32（5.9）発熱c114（21.4）102（18.9）76（14.0）13（2.4）7（1.3）非心原性の胸部苦悶 29 (5.5)31 (5.7)18 (3.3)< 1%< 1% 胃腸障害下痢242 (45.5)208 (38.5)89 (16.5)21 (3.9)18 (3.3)8 (1.5)Abdominal pain%, f109 (20.5)78 (14.4)60 (11.1)7 (1.3)9. (1.7)< 1% てんかん57 (10.7)28 (5.2)36 (6.7)< 1%< 1%0 (0.0)骨格筋および結合組織障害背部痛c170 (32)145 (26.9)116 (21.4)37 (7)34 (6.3)28 (5.2)Muscle spasmsf109 (20.5)102 (18.9)61 (11.3)< 1%< 1%< 1% 関節痛101 (19.0)71 (13.1)66 (12.2)9 (1.7)8 (1.5)8 (1.5)Bone painf87 (16.4)77 (14.3)62 (11.5)16 (3.0)15 (2.8)14 (2.6)limimba 痛みf79 (14.8)66 (12.2)61 (11.3)8 (1.5)8 (1.5)7 (1.3)Musculoskeletal painf67 (12.6)59 (10.9)36 (6.7)< 1%< 1%< 1% Musculoskeletal 起源の胸痛f60 (11.3)51 (9.4)39 (7.2)6 (1.1)<1%<3%<6%<6% 筋骨系の胸痛筋力低下43 (8.1)35 (6.5)29 (5.4)< 1%8 (1.5)< 1% 首痛40 (7.5)19 (3.5)10 (1.8)< 1%< 1%< 1% 感染症と感染性気管支炎90 (16.9)59 (10.9)43 (7.9)9 (1.7)6 (1.1)3 (0.6)上咽頭炎80 (15)54 (10)33 (6.1)0 (0.0)0 (0.0)尿路感染症f76 (14.3)63 (11.7)41 (7.6)8 (1.5)< 1% 上気道感染c.% f69(13.0)53(9.8) 31 (5.7)< 1%8 (1.5)< 1% 肺炎 93 (17.5)87 (16.1)56 (10.4)60 (11.3)57 (10.5)41 (7.6)Respiratory infections%35 (6.6)25 (4.6)21 ( 3.9 )7 (1.3 )4 ( 0.7 )1 (0.2)Influenzaf33 (1%)肺炎 6.2)23 (4.3)15 (2.8)< 1%< 1%0 (0.0)胃腸炎32 (6.0)17 (3.1)13 (2.4)0 (0.0)< 1%< 1% 下気道感染症29 (5.5)14 (2.6)16 (3.0)10 (1.9)3 (0.6)3 (0.6)Rhinitisfis 29 ( 5.5)24 ( 4.4)14 ( 2.6)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 セルライト・・・5%.5%.5%.5%8 (1.5)3 ( 0.6)2 ( 0.4)sepsisc,@33 (6.2)26 (4.8)18 (3.3)26 (4.9)20 (3.7)13 (2.4)neurological 疾患頭痛75 (14.1)52 (9.6)56 (10.4)< 1%< 1%< 1% 味覚障害39 (7.3)45 (8.3)22 (4.1)< 1%0 (0.0)< 1% 血液およびリンパ系の疾患d貧血233 (43.8)193 (35.7)229 (42.3) 97 (18.2)85 (15.7)102 (18.9)好中球減少症186 (35.0)178 (33)328 (60.6)148 (27.8)143 (26.5)243 (44.9)血小板減少症104 (19.5)100 (18.5)135 (25.0)44 (8.3)43 (8.0) 60 (11.1)発熱を伴う好中球減少7 (1.3)17 (3.1)15 (2.8)6 (1.1)16 (3.0)14 (2.6)Holocytopenia5 (0.9)6 (1.1)7 (1.3)1 (0.2)3 (0.6)5 (0.9)Respiratory, thoracic and mediastinal disease coughf121 (22.7)94 (0.6)9) 17.4)68(12.6)< 1%< 1% dyspnoeac,e117(22.0)89(16.5)113(20.9)30(5.6)22(4.1)18(3.3)Rhinorrheaf32(6.0)31(5.7)17(3.1)< 1%< 1%0 (0.0)Mouth. 咽頭痛30 (5.6)22 (4.1)14 (2.6)0 (0.0)0 (0.0)労作性呼吸困難27 (5.1)29 (5.4)< 5%6 (1.1)2 (0.4)0 (0.0) 代謝・栄養障害食欲不振123 (23.1)115 (21.3)72 (13.3)14 (0.3)0 (0.0) 2.6)7 (1.3)5 (0.9)低カリウム血症%91 (17.1)62 (11.5)38 ( 7)35 (6.6)20 (3.7)11 (2.0)Hyperglycaemia62 (11.7)52 (9.6)19 (3.5)28 (5.3)23 (4.3)9 (1.7)Hypocalcaemia57 (10.7)56 (10.4) 31 (5.7)23 (4.3)19 (3.5)8 (1.5)脱水%25 ( 4.7)29 ( 5.4)17 ( 3.1)8 (1.5)13 (2.4)9 (1.7)Goute< 5%< 5%8 (1.5)0 (0.0)0 (0.0)Diabet%, e< 5%< 5%&lt. 5%8 (1.5)4 (0.7)2 (0.4)低リン酸血症5%7 (1.3)3 (0.6)1 (0.2)Hyponatremia%E< 5%< 5%< 5%7 (1.3)13 (2.4)6 (1.1)Skin and subcutaneous tissue disordersRash139 (26.1)151 ( ) 28.0)105(19.4)39(7.3)38(7.0)33(6.1)Pritusf47(8.8)49(9.1)24(4.4)< 1%< 1%< 1% 精神疾患不眠症147(27.6)127(23.5)53(9.8)4(0.8)6(1.1)0 (0.0) 抑制症58 (10.9)46(8.5)30(5.5)10(1.9)4 (0.7)1 (0.2)血管疾患深部静脈血栓症,%55 (10.3)39 (7.2)22(4.1)30 (5.6)20 (3.7)15(2.8)Hypotension c,%51 (9.6)35 (6.5)36 (6.7)11 (2.1)8,8。(1.5)6(1.1)傷害.中毒および手術の合併症転倒f43 (8.1)25 (4.6)25 (4.6)< 1%6 (1.1)6 (1.1) 打撲f33 (6.2)24 (4.4)15 (2.8)< 1%< 1%0 (0.0)Eye diseases 白内障73 (13.7)31 (5.7)5 (1.1))目 0.9）31（5.8）14（2.6）3（0.6）嚢下白内障7（1.3）0（0.0）0（0.0）検査体重減少72 （13.5）78（14.4）48（8.9）11（2.1）4（0.7）4（0.7）心臓病心房細動c37 (7.0)25 (4.6)25 (4.6)13 (2.4)9 (1.7)6 (1.1)心筋梗塞（急性含む）c ,e< 5%< 5%< 5%10 (1.9)3 (0.6)5 (0.9)Renal and urinary disorders腎不全（急性含む）[email protected] (9.2)54 (10.0)37 (6.8)28 (5.3)RN )33(6.1)29(5.4)良性.悪性および性質不明の腫瘍（嚢胞性および多形性を含む）扁平上皮癌.e< 5%< 5%< 5%8(1.5)4(0.7)0(0.0)Basal cell carcinomac, e,f< 5%< 5%< 1%< 1%0 (0.0)Notes. 特定の有害事象が複数回発生した被験者については.該当する身体系／有害事象の下で1回のみカウントした。
a 全ての治療法において.Rd連続投与群又はRd 18投与群の少なくとも5.0％に発現し.Rd連続投与群又はRd 18投与群のいずれかがMPT群より少なくとも2.0％高い頻度で発現した有害事象。
b Rd連続投与群またはRd 18投与群の被験者の少なくとも1.0%に発現し.すべてのグレード3/グレード4の治療において.MPT投与群に比べRd連続投与群またはRd 18投与群のいずれかで少なくとも1.0%高い有害事象。
c Rd連続投与群又はRd 18投与群の被験者の少なくとも1.0%に発現し.Rd連続投与群又はRd 18投与群のいずれかがMPT群より少なくとも1.0%高い発現率を示した重篤な有害事象。
d 医学的判断に基づき.Rd persistent/Rd 18群の既知の有害反応の好ましい用語は.血液・リンパ系障害ボディシステムに割り当てられ.重篤な有害反応として報告されます。
e 脚注「a」は適用されません。
f 脚注「b」は適用されません。
致命的な結果をもたらす有害事象が少なくとも1つあること
% – 少なくとも1件の生命を脅かす有害反応.（事象が死亡に至った場合は死亡と分類される）。
*一般的な有害事象
腹痛：腹痛.心窩部痛.下腹部痛.胃部痛
肺炎：肺炎.肺葉性肺炎.肺炎球菌肺炎.気管支肺炎.エールリヒア肺炎.レジオネラ肺炎.ブドウ球菌肺炎.クレブシエラ肺炎.異型肺炎.細菌性肺炎.大腸菌肺炎.溶連菌肺炎.ウイルス性肺炎
敗血症：敗血症.感染性ショック.尿路敗血症.エーリキア症.好中球性敗血症.肺炎球菌性敗血症.ブドウ球菌性敗血症.細菌性敗血症.髄膜炎菌性敗血症.腸球菌性敗血症.クレブシエラ性敗血症.偽性モナス性敗血症
発疹：発疹.そう痒性発疹.紅斑性発疹.斑状発疹.全身性発疹.丘疹性発疹.表皮水疱症発疹.劇症型発疹.斑状発疹.好酸球増加と全身症状を伴う薬疹.多形紅斑.発疹性膿疱性発疹
深部静脈血栓症：深部静脈血栓症.四肢静脈血栓症.静脈血栓症
再発・難治性多発性骨髄腫患者を対象とした安全性データの概要（MM-009.MM-010）
2つの主要なプラセボ対照第III相臨床試験（MM-009およびMM-010）では.レナリドマイドは28日間サイクルの各1～21日目に1日25 mgを経口投与し.デキサメタゾンは最初の28日間サイクルの各1～4.9～12および17～20日目に1日40 mgを経口投与しています。 40 mgを投与し.その後の28日間の各サイクルでは.1日1～4日目にのみDexamethasone 40 mgを経口投与しました。
評価対象は.両試験においてレナリドミド／デキサメタゾン（353例）またはプラセボ／デキサメタゾン（350例）を少なくとも1回投与された703例の患者さんです。試験期間中央値は.レナリドミド／デキサメタゾン群（44.0週間）がプラセボ／デキサメタゾン群（23.1週間）に比べ有意に長く.その差は.病勢進行による試験治療の中止がレナリドミド／デキサメタゾン群（39.7％）でプラセボ／デキサメタゾン群（70.4％）に比べ少ないことによるものであった。
少なくとも1つの有害事象は.レナリドミド／デキサメタゾン群の325人（92％）に発生したのに対し.プラセボ／デキサメタゾン群の288人（82％）に発生しました。
最も重篤な有害事象は以下の通りです。
静脈血栓症（深部静脈血栓症.肺塞栓症）（［使用上の注意］を参照）。
グレード4の好中球減少症（［使用上の注意］を参照）。
主な副作用は.疲労（43.9%）.好中球減少（42.2%）.便秘（40.5%）.下痢（38.5%）.筋痙攣（33.4%）.貧血（31.4%）.血小板減少（21.5%）.皮疹（21.2%）であった。
レナリドミド／デキサメタゾン投与群では.269名（76%）に少なくとも1回の投与停止が発生し.その中には投与量の減量が行われた患者も含まれています。これに対し.プラセボ／デキサメタゾン群では199人（57％）でした。投与中止（減量を含む）を経験した患者のうち.レナリドミド／デキサメタゾン投与群の50％が少なくとも1回の投与中止を追加し.そのうちのいくつかは減量が行われました。これに対し.プラセボ／デキサメタゾン群では21％であった。ほとんどの有害事象およびグレード3/4の有害事象は.レナリドミド／デキサメタゾン投与群の方がプラセボ／デキサメタゾン投与群より多く発生しました。
表5.6および7は.レナリドミド／デキサメタゾン群およびプラセボ／デキサメタゾン群で報告された有害事象をまとめたものです。
表5 レナリドミド／デキサメタゾン群とプラセボ／デキサメタゾン群の間で発生率が5％以上.発生率の差が2％以上の有害事象について
体内システム/副作用レナリドミド/デキサメタゾン
(n=353)
n (%)
プラセボ／デキサメタゾン

(n=350)
n (%)
血液・リンパ系疾患
好中球減少率
149 (42.2)
22 (6.3)

貧血
111 (31.4)
83 (23.7)

血小板減少症
76 (21.5)
37 (10.6)

白血球減少症@ 28 (7.9)
4 (1.1)

リンパ球減少症@ 19 (5.4)
5 (1.4)
全身疾患および投与部位の反応
疲労感 155名（43.9）
146 (41.7)

フィーバー
97 (27.5)
82 (23.4)

末梢性浮腫 93 (26.3)
74 (21.1)

胸痛 29人 (8.2)
20 (5.7)

眠気 24 ( 6.8 )
8 (2.3)
消化器系疾患
便秘143（40.5）
74 (21.1)

下痢
136 (38.5)
96 (27.4)

吐き気 92件 (26.1)
75 (21.4)

嘔吐
43 (12.2)
33 (9.4)

腹痛
35 (9.9)
22 (6.3)

ドライマウス@ 25 (7.1)
13 (3.7)
筋骨格系および結合組織系障害
筋肉のけいれん 118 (33.4)
74 (21.1)

背中の痛み 91人（25.8）
65 (18.6)

骨痛 48人 (13.6)
39 (11.1)

四肢の痛み
42 (11.9)
32 (9.1)
神経系疾患
めまい 82人 (23.2)
59 (16.9)

振戦 75 (21.2)
26 (7.4)

味覚障害 54名 (15.3)
34 (9.7)

知覚過敏 36 (10.2)
25 (7.1)

ニューロパチー
23 (6.5)
13 (3.7)
呼吸器.胸部.縦隔の障害
呼吸困難 83名（23.5）
60 (17.1)

上咽頭炎 62 (17.6)
31 (8.9)

咽頭炎 48 (13.6)
33 (9.4)

気管支炎 40 (11.3)
30 (8.6)
感染症・伝染病
上気道感染症 87人（24.6）
55 (15.7)

肺炎
48 (13.6)
29 (8.3)

尿路感染症
30 (8.5)
19 (5.4)

副鼻腔炎
26 (7.4)
16 (4.6)
皮膚・皮下組織の疾患

ラッシュC
75 (21.2)
33 (9.4)

過度の発汗 35 (9.9)
25 (7.1)

乾燥肌 33 (9.3)
14 (4.0)

かゆみ 27 (7.6)
18 (5.1)
代謝・栄養障害食欲不振 55人（15.6人） 34人（9.7人）
低カリウム血症 48 (13.6) 21 (6.0)
低カルシウム血症 31 (8.8)
10 (2.9)

食欲不振 24名（6.8）
14 (4.0)

脱水症状 23 (6.5) 15 (4.3)
低マグネシウム血症 24名 (6.8)
10 (2.9)
審査

体重減少 69人（19.5）
52 (14.9)
眼科疾患
目のかすみ 61人（17.3）
40 (11.4)
血管疾患
深部静脈血栓症 %33 (9.3)
15 (4.3)

高血圧症 28人 (7.9)
20 (5.7)

低血圧症 25人 (7.1)
15 (4.3)

表6：レナリドミド／デキサメタゾン群とプラセボ／デキサメタゾン群の間で.発生率が2％以上.発生率の差が1％以上のグレード3/4の有害事象について
体内システム/副作用レナリドミド/デキサメタゾン
(n=353)
n (%)
プラセボ／デキサメタゾン
(n=350)
n (%)
血液・リンパ系疾患
好中球減少率
118 (33.4)
12 (3.4)

血小板減少症
43 (12.2)
22 (6.3)

貧血
35 (9.9)
20 (5.7)

白血球減少症 14名（4.0）
1 (0.3)

リンパ球減少症 10人 (2.8)
4 (1.1)

発熱性好中球減少症
8 (2.3)
0 (0.0)
全身性疾患および投与部位の反応
疲労度 23（6.5）
17 (4.9)
血管系疾患
深部静脈血栓症
29 (8.2)
12 (3.4)
感染症・伝染病
肺炎
30 (8.5)
19 (5.4)

尿路感染症 5件 (1.4)
1 (0.3)
代謝・栄養障害
低カリウム血症 17名 (4.8)
5 (1.4)

低カルシウム血症 13 (3.7)
6 (1.7)

低リン酸血症 9人 (2.5)
0 (0.0)
呼吸器.胸部.縦隔の障害
肺塞栓症＠14名（4.0）
3 (0.9)

呼吸困難
4 (1.1)
0 (0.0)
筋骨格系および結合組織系障害
重症筋無力症 20名 (5.7)
10 (2.9)
消化器系疾患
下痢
11 (3.1)
4 (1.1)

便秘 7件 (2.0)
1 (0.3)

吐き気
6 (1.7)
2 (0.6)
心臓疾患
心房細動@ 13 (3.7)
4 (1.1)

頻脈@6 (1.7)
1 (0.3)

うっ血性心不全
5 (1.4)
1 (0.3)
神経系疾患
失神 10 (2.8)
3 (0.9)

めまい 7 (2.0)
3 (0.9)
眼科疾患
白内障 6人 (1.7)
1 (0.3)

片側白内障 5名 (1.4)
0 (0.0)
精神疾患

うつ病 10人（2.8）
6 (1.7)

表7：レナリドミド／デキサメタゾン群とプラセボ／デキサメタゾン群の間で発生率が1％以上.発生率の差が1％以上の重篤な有害事象
ボディシステム
副反応レナリドミド／デキサメタゾン
(n=353)
n (%)
プラセボ／デキサメタゾン
(n=350)
n (%)
血液・リンパ系疾患
発熱性好中球減少症 %6 (1.7)
0 (0.0)
血管障害
深部静脈血栓症%26 (7.4)
11 (3.1)
感染症・伝染病
肺炎
33 (9.3)
21 (6.0)
呼吸器・胸部・縦隔疾患
肺塞栓症@ 13人 (3.7)
3 (0.9)
心臓病

心房細動
11 (3.1)
2 (0.6)

うっ血性心不全@ 5 (1.4)
0 (0.0)
神経系疾患
脳血管障害
7 (2.0)
3 (0.9)
消化器系疾患
下痢
6 (1.7)
2 (0.6)
筋骨格系および結合組織系疾患
骨痛 4人 (1.1)
0 (0.0)
上記表5.表6.表7
致命的な転帰をたどった薬物有害事象が少なくとも1例あること。
%
生命を脅かすと考えられる副作用が少なくとも1つあること（イベントの結果が死亡であった場合.致死的なケースとして分類される）。
患者さんの薬剤投与期間の中央値は.レナリドミド／デキサメタゾン治療群では44週間.プラセボ／デキサメタゾン治療群では23週間であり.レナリドミド／デキサメタゾン治療群とプラセボ／デキサメタゾン治療群の有害事象発生率を比較する際にはこの点を考慮する必要があります。
中国人の再発・難治性多発性骨髄腫患者を対象とした安全性データの概要（MM-021）
中国の多発性骨髄腫患者を対象に.レナリドマイド25mgを28日サイクルの1～21日目に毎日経口投与し.低用量デキサメタゾン：28日サイクルの1.8.15.22日目に投与する多施設共同単群オープン第II相臨床試験（MM-021試験）が実施されました。
表8.表9.表10のデータはMM-021の臨床試験報告書から引用したものです。
本試験では.199名の患者さんに少なくとも1回の投与が行われ.そのうち69名（34.7％）の患者さんに有害事象によるレナリドマイドの投与中断があり.投与中断後に投与量の減量が行われた患者さんは29名（14.6％）でした。
主なグレード3/4の有害事象は以下の通りです。
貧血
好中球数の減少

主な有害事象は.貧血（121/199例.60.8%）.好中球数減少（82/199例.41.2%）.好中球減少（71/199例.35.7%）および白血球数減少（66/199例.33.2%）でした。
表8：発生率が5％以上の有害事象
身体系a/有害反応b 安全性集団
(N=199）被験者数（%）治療に起因する有害事象（AE）の少なくとも1つの有無 191（96.0）血液及びリンパ系障害 148（74.4）貧血 121（60.8）好中球減少 71（35.7）血小板減少 43（21.6）白血球減少 35（17.6）臨床検査値 122（61.3）好中球数顆粒球数減少82（41.2）白血球数減少66（33.2）血小板数減少43（21.6）体重減少30（15.1）体重増加11（5.5）感染症および感染症83（41.7）上気道感染39（19.6）肺炎37（18.6）全身疾患および投薬部位症状71（35.7）疲労感39 (19.6)発熱24 (12.1)末梢性浮腫15 (7.5)代謝及び栄養障害67 (33.7)低カリウム血症25 (12.6) 高血糖13 (6.5)Hypoalbuminemia13 (6.5)Hyperuricemia10 (5.0)Gastrointestinal disorders58 (29.1)Constipration 24 (12.1)Diarrhea17 (8.5)Scletal muscle and connective tissue 疾患51 (25.6)骨痛13 (6.5)筋痙攣11 (5.5)腰痛10 (5.0)神経系疾患50 (25.1)Hyperalgesia14 (7.0)呼吸器.胸部及び縦隔疾患26 (13.1)咳15 (7.5)血管疾患16 (8.0)高血圧12 (6.0)AE = Adverse Events[副作用].
a安全性集団ごとの有害事象の発生頻度の降順。
bシステム臓器分類別に有害事象の頻度の降順で記載。
グレード3/4の有害事象で最も多かったのは貧血（52/199.26.1%）と好中球減少（50/199.25.1%）で.次いで血小板減少（29/199.14.6%）.肺炎（26/199.13.1%）.白血球減少（19/1999.9.5%）.好中球数減少（17/1999）が挙げられ.グレード3の有害事象は.貧血（52/199.26.1%）.好中球減少（30/195）が多かった。 8.5%).
表9：発生率が2％以上のグレード3または4の有害事象
身体系a/有害反応b 安全性集団
(N=199) 被験者数 (%) NCI CTCAE グレード 3 グレード 4 グレード 3/ グレード 4 以上の治療誘発有害事象 (TEAE) の発生 96 (48.2) 43 (21.6) 139 (69.8) 血液・リンパ系障害 60 (30.2) 24 (12.1) 84 (42.2) 貧血 41 (20.6) 11 (以下同じ) (5.5) 52 (26.1) 好中球減少 42 (21.1) 8 (4.0) 50 (25.1) 血小板減少 15 (7.5) 14 (7.0) 29 (14.6) 白血球減少 16 (8.0) 3 (1.5) 19 (9.5) 代謝および栄養障害 30 (15.1) 11 (5.5) 41 (20.6) 低カリウム血症 13 (6.5) 1 (0.5) 14 (7.0) 高尿酸血症 1 (0.5) 7 (3.5) 8 (4.0) 高血糖 5 (2.5) 0 (0.0) 5 (2.5) 低カルシウム血症 C3 (1.5) 2 (1.0) 5 (2.5) 高カルシウム血症 C1 (0.5) 3 (1.5) 4 (2.0) 低アルブミン血症 4 (2.0) 0 (0.0) 4 (2.0) 2.0）感染症38（19.1） 1（0.5） 39（19.6）肺炎25（12.6） 1（0.5） 26（13.1）上気道感染8 （4.0） 0（0.0） 8（4.0）臨床検査27 （13.6） 10（5.0） 37（18.6）好中球数減少12 （6.0） 5（2.5）（2… 17 (8.5) 白血球数減少 12 (6.0) 2 (1.0) 14 (7.0) 血小板数減少 11 (5.5) 3 (1.5) 14 (7.0) リンパ球数減少 6 (3.0) 0 (0.0) 6 (3.0) 全身疾患・投薬部位状況 11 (5.5) 0 (0.0) 11 (5.5) 疲労 8 (4.0) 0 () 0.0） 8 （4.0）骨格筋および結合組織障害7 （3.5） 1 （0.5） 8 （4.0）骨痛C3 （1.5） 1 （0.5） 4 （2.0）腎および尿障害3 （1.5） 4 （2.0） 7 （3.5）急性腎不全0 （0.0） 4 （2.0） CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events.一般に公正妥当と認められた有害事象の定義に基づく。 NCI = National Cancer Institute（国立がん研究所）。
a試験薬（レナリドミドまたはデキサメタゾン）を少なくとも1回服用しているすべての登録被験者。
b安全性集団におけるグレード3/4のAE発生頻度の降順に記載されています。
cシステム臓器分類によるグレード3/4のAE発生頻度の降順で並べた。
表10は.治療上の重篤な有害事象の発生頻度を身体系・有害事象別にまとめたものです。
表10：重篤な有害事象のまとめ

身体系a/有害反応b 安全性集団
(N=199）被験者数（%）治療に起因する重篤な有害事象（SAE）の少なくとも1件の発生 58（29.1）感染症 27（13.6）肺炎 23（11.6）気管支肺炎 1（0.5）単純ヘルペス 1（0.5）帯状ヘルペス 1（0.5）肺動脈炎 1（0.5）肺炎 1 （0.5）敗血症性ショック 1 （0.5 ) 尿路感染症 1 (0.5) 心疾患 10 (5.0) 心不全 4 (2.0) 不整脈 2 (1.0) 心肺不全 2 (1.0) 急性心筋梗塞 1 (0.5) コンデンスレストラン 1 (0.5) 冠状動脈疾患 1 (0.5) 血液・リンパ系疾患 9 (4.5) 血小板減少症 7 (3.5) 貧血 4 (2.0) 好中球減少症 2 (1.0) 播種性血管内凝固症候群 1 (0.5) 全身疾患及び投与部位 9 (4.5) 死亡 6 (3.0) 発熱 2 (1.0) 多臓器不全 1 (0.5) 非心原性胸痛 1 (0.5) 神経疾患 6 (3.0) 頭蓋内出血 2 (1.0) 馬尾症候群 1 (0.5) けいれん 1 (0.5) 虚血性脳硬塞 1 (0.5) ( 0.5 脊髄圧迫 1 (0.5) 腎・泌尿器障害 6 (3.0) 急性腎不全 3 (1.5) 腎不全 2 (1.0) 慢性腎不全 1 (0.5) 消化器障害 4 (2.0) 消化管出血 1 (0.5) 腸閉塞 1 (0.5) 腸管出血 1 (0.5) 下部消化管出血 1 (0.5) 代謝・栄養障害 4 (1.5) 2.0）高カルシウム血症 1 （0.5）低カルシウム血症 1 （0.5）低カリウム血症 1 （0.5）低ナトリウム血症 1 （0.5）腫瘍崩壊症候群 1 （0.5）良性.悪性及び特定不能の新生物（嚢胞及びポリープを含む） 4 （2.0）多発性骨髄腫 4 （2.0）骨格筋及び結合組織の障害 3 （1.5）背中痛 1 （0.5）骨痛 1 （0.5) 腰椎椎間板ヘルニア 1 (0.5) 呼吸器.胸部及び縦隔疾患 2 (1.0) 呼吸不全 2 (1.0) 血管疾患 2 (1.0) 深部静脈血栓症 1 (0.5) 高血圧症 1 (0.5) 肝胆道疾患 1 (0.5) 肝障害 1 (0.5) トラウマ.中毒及び作業合併症 1 (0.5) 脊椎圧迫骨折 1 (0.5) SAE = serious adverse event（重症有害事象）です。
a試験薬（レナリドミドまたはデキサメタゾン）を少なくとも1回服用しているすべての登録被験者。
b安全性集団における全身臓器分類別の重篤な有害事象の頻度の降順で記載。
静脈血栓塞栓症※1
深部静脈血栓症・肺塞栓症
(【使用上の注意】参照)
本剤投与患者における静脈血栓塞栓症イベント（VTE［DVTおよびPE］）および動脈血栓塞栓症イベント（ATE.心筋梗塞および脳卒中）の発生率が増加する。
少なくとも1回の治療を受けた患者を対象とした2つの試験（MM-009試験およびMM-010試験）において.深部静脈血栓症（DVT）が.プラセボ／デキサメタゾン群（それぞれ3.1%.3.4%）よりもレナリドミド／デキサメタゾン群で重篤な薬物有害反応（7.4%）.重度の薬物有害反応（8.2%）として高い割合で報告されています。深部静脈血栓症による投薬中止の割合は.両群で同程度であった。
MM-020試験では.Rd連続投与群.Rd 18投与群.MPT投与群におけるDVT有害事象（全グレード）の割合はそれぞれ10.3%.7.2%.4.1%であり.深刻なDVT有害事象の割合はそれぞれ3.6%.2.0%.1.7%.グレード3/4のDVT有害事象の割合はそれぞれ5.6%.3.7%.2.8%であり.Rd連続投与群ではDVT副作用の割合は5%となり.Rd 18投与群は3%となりました。 DVTの副作用による投与中止および減量の割合は.Rd持続投与群とRd18投与群で同程度（いずれも1％未満）でした。DVTの副作用によりレナリドマイド治療を中断したのは.Rd持続投与群で2.3％.Rd18投与群で1.5％でした。
MM-009試験およびMM-010試験において.少なくとも1回の治療を受けた被験者のうち.レナリドミド／デキサメタゾン投与群では肺塞栓症が重篤な副作用（3.7%）またはグレード3/4の副作用（4.0%）として報告されており.この割合はプラセボ／デキサメタゾン投与群のそれ（0.9%）より高くなりました（重篤な副作用またはグレード3/4の有害事象の割合）。肺塞栓症による中止の割合は.両群で同程度であった。
MM-020試験では.PE有害反応（全グレード.それぞれ3.9%.3.3%.4.3%）.PE重度有害反応（それぞれ3.8%.2.8%.3.7%）.PEグレード3/4の有害反応（それぞれ3.8%.3.0%.3.7%）は.Rd continuous.Rd 18.MPT群では同等であった。
心筋梗塞は.プラセボ／デキサメタゾン群に比べ.レナリドミド／デキサメタゾン群で重篤な薬物有害反応（1.7%）または重度の薬物有害反応（1.7%）が多く報告されています（それぞれ0.6%および0.6%）。 MM-020 試験において.心筋梗塞（急性期を含む）による中止の割合は.レナリドミド／デキサメタゾン群で 0.8%.プラセボ／デキサメタゾン群で 0%でした。また.Rd 連続投与群.Rd 18 群.MPT 群における心筋梗塞（急性期を含む）の有害事象（すべてのグレード）の割合はそれぞれ 2.4% 0.6% 1.1% で.心筋梗塞（急性期を含む）重傷副作用の割合はがそれぞれ2.3％.0.6％.1.1％.心筋梗塞（急性期を含む）の重度の副作用がそれぞれ1.9％.0.6％.0.9％であった。
重篤な薬物有害事象または重篤な副作用として報告された脳卒中（CVA）の割合は.レナリドミド／デキサメタゾン群でそれぞれ2.3％.2.0％であり.プラセボ／デキサメタゾン群ではそれぞれ0.9％と0.9％であった。脳卒中（CVA）による投与中止の割合は.レナリドミド／デキサメタゾン投与群では1.4％.プラセボ／デキサメタゾン投与群では0.3％であった。 MM-020試験では.Rd連続投与群.Rd18投与群.MPT投与群のCVA有害事象（全グレード）の割合はそれぞれ0.8%.0.6%.0.6%であり.CVA有害事象の重症化の割合はそれぞれ.0.6%.0.6%.0.2%であり.CVA有害事象の重症化の割合はそれぞれ.0.6%であり.CVAの副作用の割合は.それぞれ.0.6%と0%でした。
[注）MM-021の中国人の骨髄腫患者を対象とした臨床試験において.深部静脈血栓症（DVT）が199例中1例認められました。すべての被験者にプロトコールに従って血栓予防の処置を行った。予防投与を行うかどうかは.個々の患者における潜在的な危険因子を評価した上で.慎重に判断する必要がある］。
その他の有害事象
上記に記載されていないが.1％以上かつプラセボ群の2倍以上の頻度で発生した有害事象は.MM-009試験およびMM-010試験においても以下のように報告されています。
血液・リンパ系疾患：完全血球減少症.自己免疫性溶血性貧血
心疾患：徐脈.心筋梗塞.狭心症
内分泌疾患：多毛症
眼科領域：失明.高眼圧症
消化器系障害：胃腸出血.舌痛症
全身障害および投与部位の反応：不快感
検査：肝機能検査異常.グルタミン酸トランスアミナーゼ上昇
神経系疾患：脳虚血
精神障害：気分の落ち込み.幻覚.性的欲求の欠如
生殖・乳房障害：勃起不全
呼吸器.胸郭及び縦隔障害：咳.嗄声
皮膚・皮下組織障害：発疹.皮膚の色素沈着
市販後の経験
レナリドマイドの世界的な発売後.以下のような副作用が報告されています。これらの報告は.母集団規模が不明な自然発生的な報告であるため.その発生率を確実に評価することや.薬物曝露との因果関係を立証することがより困難である。 (注意】をご覧ください。
皮膚・皮下組織障害：スティーブンス・ジョンソン症候群.中毒性壊死性表皮水疱症.好酸球増加と全身症状を伴う薬物反応(DRESS)
免疫系障害：血管性浮腫.急性移植片対宿主病（同種造血幹細胞移植後）.固形臓器移植の拒絶反応
良性.悪性及び性質不明の腫瘍（嚢胞性及びポリープ性を含む）：腫瘍溶解症候群.灼熱性腫瘍反応
呼吸器・胸部・縦隔疾患：肺炎
肝胆道系疾患：肝不全（致死的事象を含む）.中毒性肝炎.細胞分裂性肝炎.胆汁うっ滞性肝炎.細胞分裂性・胆汁うっ滞性混合肝炎.一過性の肝実験値異常
感染症・伝染病：ウイルスの再活性化（B型肝炎ウイルス.帯状疱疹など）。
内分泌疾患：甲状腺機能低下症.甲状腺機能亢進症
[禁忌】とされている。］
妊娠中の方
妊娠の可能性がある女性で.すべての避妊要件を満たしていない人。 (「使用上の注意」及び「妊娠中・授乳中の方の使用について」参照)
本製品の有効成分または賦形剤に対して過敏症である。
[注意事項】をご覧ください。］
妊娠に関する警告
レナリドマイドは.サリドマイドの化学的アナログで.構造的にサリドマイドと類似しています。サリドマイドは.ヒトにおいて催奇形性を有する活性物質として知られており.生命を脅かす重篤な先天性欠損症を引き起こします。サルのレナリドマイドによって誘発される奇形は.サリドマイドの効果と似ている。妊娠中にレナリドマイドを投与した場合.催奇形性が生じる可能性があります。
本剤の投与に伴うリスク.特に胎児への曝露を最小限に抑えるため.妊娠予防プログラム（PPP）のリスク管理計画（RMP）の指導のもとに処方する必要があります。

このリスクマネジメント計画（RMP）は.以下の必須要件を備えている。
処方者・患者様向けトレーニング情報
薬剤投与管理システム
当社によるRMPの有効性に関するフォローアップ評価
リスク管理計画では.本製品を服用する患者さんを異なるリスクグループに分類しています。
妊娠の危険性のある女性（WCBP）
妊娠の危険性のない女性
男性
本製品による治療中に妊娠が発生するリスクを最小化するために.リスクカテゴリーごとに異なる要件があります。
すべての患者は.妊娠の危険性がないという信頼できる証拠がない限り.当社のリスク管理計画（RMP）を遵守し.妊娠の発生を予防することが求められています。
妊娠の可能性のない女性の判定基準
以下の女性は.妊娠の可能性がないと考えられるため.妊娠検査や避妊のためのカウンセリングは必要ありません。
子宮摘出術または両側卵巣摘出術を受けた女性。
少なくとも24ヶ月間.自然閉経している（ただし.がん治療後の無月経の場合は妊娠を否定できない）女性（すなわち.過去24ヶ月間連続して一度も生理がなかった女性）です。

女性患者が妊娠の可能性のない女性と判断する基準に合致しているかどうか.担当医が不明な場合は.婦人科医に相談することが推奨される。
アドバイス
本製品は.以下の条件がすべて満たされない限り.妊娠の危険性のある女性には禁忌とされています。
患者は.本剤の胎児に対する催奇形性リスクが予想されることを承知していなければならない。
患者は.治療開始の4週間前から治療期間中.投与中断中及び治療終了後少なくとも4週間は.有効な避妊を中断することなく行う必要性を認識しています。
妊娠の危険性がある女性が無月経になった場合でも.効果的な避妊のためのすべての推奨事項に従わなければなりません。
患者は効果的な避妊を行うことができること。
患者は.妊娠の可能性について説明を受け.承知しており.妊娠のリスクが確認された場合には.直ちに担当医に相談しなければならない。
患者さんは.妊娠検査結果が陰性であることから.レナリドマイドが使用可能になったら.すぐに治療を開始する必要性を認識する必要があります。
患者は.卵管結紮が確認された場合を除き.4週間ごとに妊娠検査を受ける必要性を認識し.定期的に受けるべきである。
患者は.レナリドマイドを使用する際に起こりうるリスクおよび注意事項を承知していることを宣言します。
本製品を服用している男性患者の場合.薬物動態データによると.レナリドマイドは精液中に非常に低いレベルで存在することが示されています。注意事項として.レナリドマイドを服用するすべての男性患者は.以下の条件を満たしている必要があります。
妊婦または妊娠している可能性のある女性と性交渉を持つ場合.胎児に対する催奇形性のリスクの可能性に注意すること。
精管切除術を受けた場合でも.妊婦または妊娠のおそれのある女性と性交渉を持つ場合は.コンドームを使用することを意識してください。
精子や精液を提供した場合に考えられる胎児の奇形のリスクについて知っておく。
妊娠の危険性のある女性に対しては.処方者は以下のことを確認する必要があります。
患者が妊娠予防のためのリスクマネジメントプランの要求事項に従うこと（患者がこれらの要求事項を完全に理解していることの確認を含む
患者は.前述のすべての条件に同意することを宣言する。

避妊具
妊娠の危険性のある女性患者は.投与が中断された場合でも.治療開始前の4週間.治療期間中.治療終了後の4週間は.高度に有効な避妊方法と追加の有効な避妊方法を含む信頼できる2つの避妊方法を使用しなければならず.患者が絶対かつ継続的に禁欲することを約束しそれが月単位で確認された場合はこの限りではありません。効果的な避妊が行われていない場合は.効果的な避妊を開始するために.訓練を受けた医療専門家に避妊について相談する必要があります。
適切な避妊方法の例として.以下のようなものがある。
効果の高い避妊法
子宮内避妊器具(IUD)
ホルモン剤（ホルモンインプラント.レボノルゲストレル子宮内遅延放出システム（IUS）.長時間作用型酢酸メドロキシプロゲステロン.排卵抑制黄体形成ホルモン-錠剤のみ.例：デクスプロゲステロン）。
卵管結紮術
配偶者間精巣摘出術
効果的な避妊方法
男性用コンドーム
メス型ダイヤフラム
子宮頸部キャップ
本剤投与4週間前よりホルモン剤による避妊を開始すること。

レナリドミドおよびデキサメタゾンで治療を受けている多発性骨髄腫患者では.静脈血栓塞栓症のリスクが高まるため.経口避妊薬の併用は推奨されません（［薬物相互作用］の項を参照）。現在.経口複合避妊薬を使用している患者さんは.上記の有効な避妊法のいずれかに切り替えてください。静脈血栓塞栓症のリスクは.経口複合避妊薬の投与中止後4～6週間持続する。デキサメタゾンと併用した場合.ステロイド系避妊薬の効果が低下することがあります（［薬物相互作用］の項参照）。
インプラントやレボノルゲストレル子宮内放出システムは.着床時に感染症や不規則な膣内出血のリスクを高める可能性があります。特に好中球減少のある患者には.抗生物質の予防投与を考慮する必要があります。
銅含有IUDは.感染症や着床時の月経血減少のリスクがあり.好中球減少症や血小板減少症の患者の状態を悪化させる可能性があるため.一般的に使用は推奨されていません。
妊娠検査
地域の医療慣行に従い.妊娠の危険性のある女性に対しては.医師の監督のもとで妊娠検査を実施しなければならず.少なくとも25mIU/mLの感度を必要とします。この要件は.絶対的かつ継続的な禁欲を実践する妊娠の危険性のある女性にも依然として適用されます。妊娠検査.薬の処方.調剤は.できればすべて同じ日に行いたいものです。妊娠の危険性のある女性患者には.処方後7日以内に調剤すること。
治療開始前
治療開始の10～14日前に.少なくとも4週間有効な避妊をした後.2回目の妊娠検査を医学的に監視された状態で行う。これらの検査は.本製品による治療開始時に患者が妊娠していないことを確認するためのものです。
経過観察および治療終了時
医学的管理下の妊娠検査は.卵管結紮を受けたことが確認されない限り.4週間ごと（治療終了後4週間を含む）に繰り返す必要があります。これらの妊娠検査は.処方箋を受け取るために患者さんが病院を訪れる前の24時間以内に済ませてください。
男性
健常者において.精液中のレナリドマイド濃度は投与中は極めて低く.投与中止3日後には精液中に検出されなくなった。予防措置として.また特別な集団（例えば腎機能障害者）における排泄時間の延長を考慮し.パートナーが妊娠中または妊娠の危険性がありながら高い避妊効果を使用していないレナリドマイド服用中のすべての男性患者は.男性患者がパイプカットをしていたとしても.治療期間中.休薬期間.治療停止後4週間までコンドームを使用しなければなりません。男性患者は.本製品を服用中に精液を提供しないでください。
教材
患者さんがレナリドマイドによる胎児への曝露を回避できるよう.販売承認者は医療従事者に教育資料を提供し.レナリドマイドに催奇形性が予想されるとの警告を強調し.治療開始前の避妊に関するアドバイスや妊娠検査の必要性に関するガイダンスを提供することを目指しています。処方者は.レナリドマイドの予想される催奇形性リスクに関するすべての患者情報を提供し.妊娠リスクのある女性患者および男性患者には厳格な避妊（「避妊」の項を参照）を行う必要があります。
その他の特別な警告および投薬に関する注意事項
心筋梗塞
心筋梗塞は.レナリドマイド投与患者.特に既知の危険因子を持つ患者.デキサメタゾン併用後12ヶ月以内の患者で報告されています。血栓症の既往を含む既知の危険因子を有する患者は.注意深くモニターし.制御可能なすべての危険因子（例えば.喫煙.高血圧.高脂血症）を最小限に抑えるための措置を講じるべきである。
静脈および動脈血栓塞栓症
多発性骨髄腫患者の治療のためにレナリドミドとデキサメタゾンを併用すると.静脈血栓症のリスク（特に深部静脈血栓症および肺塞栓症のリスク）が増加します。一方.レナリドミドとメルファランおよびプレドニゾンの併用療法では.静脈血栓症のリスクが低くなっています。
レナリドマイド単剤治療を受けた多発性骨髄腫患者は.静脈血栓症のリスク（特に深部静脈血栓症および肺塞栓症のリスク）がありますが.レナリドマイド併用治療を受けた多発性骨髄腫患者よりリスクは低くなります（［薬物相互作用］および［有害反応］を参照のこと）。
多発性骨髄腫患者に対するレナリドマイドとデキサメタゾンの併用は.動脈血栓症（特に心筋梗塞および脳血管イベント）のリスクを高めますが.レナリドマイドとメルファランおよびプレドニゾンの併用では動脈血栓症のリスクが低くなっています。レナリドミド単剤療法は.レナリドミドと他の多発性骨髄腫治療薬との併用療法よりも動脈血栓症のリスクが低いです。
したがって.血栓塞栓症の危険因子がわかっている患者（血栓症の既往がある患者を含む）は.注意深く観察する必要があります。介入可能なすべての危険因子（例：喫煙.高血圧.高脂血症）を最小化するための対策を講じる必要がある。エリスロポエチン製剤との併用や血栓症の既往のある患者さんでは.血栓症のリスクが高くなる可能性があります。したがって.レナリドミドおよびデキサメタゾンの投与を受けている多発性骨髄腫の患者は.エリスロポエチンまたは血栓症のリスクを高める可能性のある他の薬剤（例：ホルモン補充療法）の使用に注意する必要があります。エリスロポエチンは.ヘモグロビン濃度が12g/dlを超えたら中止する必要があります。
血栓の兆候や症状を観察するよう.患者や医師に助言する。患者には.症状（息切れ.胸痛.腕や大腿部の腫れなど）が現れたら.医師の診察を受けるよう指導してください。特に.他の血栓性危険因子を有する患者さんには.予防的な抗凝固薬の投与が推奨されます。個々の患者さんの潜在的な危険因子をよく評価した上で.抗凝固予防薬を服用するかどうかを決定してください。
血栓事象が発生した場合は.治療を中止し.標準的な抗凝固療法を開始する必要があります。抗凝固療法により患者の状態が安定し.血栓事象の合併症がコントロールされれば.レナリドマイド療法を元の用量で再開することができます（有益性とリスクの評価に基づいています）。患者はレナリドマイド治療期間中.抗凝固療法を継続する必要があります。
好中球減少症.血小板減少症
レナリドマイドの主な用量制限毒性は.好中球減少症および血小板減少症です。白血球とその選別数.血小板数.ヘモグロビンおよびヘマトクリットを含む全血球数は.ベースライン時およびレナリドミド治療開始8週間は毎週チェックし.その後は毎月モニターする必要があります（［用法］を参照）。
好中球減少が起こった場合.医師は成長因子による治療を検討する必要があります。患者さんは.熱が出たらすぐに報告するようにお願いします。
患者および医師は.特に出血のリスクを高める可能性のある薬剤を併用した場合.点状出血および鼻血を含む出血の徴候および症状について注意深く観察することが推奨されます。 (副反応】参照）。
他の骨髄抑制剤との併用に注意が必要です。
移植に適さない前治療歴のある多発性骨髄腫患者：レナリドミドと低用量デキサメタゾンの併用投与。
グレード4の好中球減少症の発生率は.レナリドミドと低用量デキサメタゾンの併用群で低く.メルファラン／プレドニゾン／サリドマイド群の15％に対し.Rd群およびRd18群で8.5％となりました。発熱を伴うグレード4の好中球減少症の発生率は対照群と同じでした（メルファラン／プレドニゾン／サリドマイド群0.7％に対して.Rd群とRd18群では0.6％）。
グレード3または4の血小板減少性イベントの発生率は.Rd群およびRd 18群で対照群より低かった（それぞれ8.1％ vs 11.1％）。
少なくとも1回の治療を受けたことのある多発性骨髄腫の患者さん
多発性骨髄腫に対するレナリドミドとデキサメタゾンの併用療法では.グレード4の好中球減少症の発生率が増加しました（レナリドミド／デキサメタゾン投与群5.1%.プラセボ／デキサメタゾン投与群0.6%）。発熱を伴うグレード4の好中球減少症は時々認められます（レナリドミド／デキサメタゾン投与群0.6%.プラセボ／デキサメタゾン投与群0.0%）。
多発性骨髄腫の治療においてレナリドミドとデキサメタゾンを併用すると.グレード3および4の血小板減少症の発生率が増加する場合があります（レナリドミド／デキサメタゾン投与群では9.9％.プラセボ／デキサメタゾン投与群では2.3％と0.0％.【有害反応】を参照）。
甲状腺機能障害
レナリドマイドを服用している患者において.甲状腺機能低下症および甲状腺機能亢進症の症例が報告されています。本剤の投与に先立って.甲状腺機能に影響を及ぼす併存疾患を効果的にコントロールすることが推奨される。ベースライン時および治療期間中の甲状腺機能の継続的なモニタリングが推奨される。
末梢性ニューロパチー
レナリドマイドは.重篤な末梢神経障害を引き起こすことが知られているサリドマイドと類似した構造を持っています。移植に適さない未治療の多発性骨髄腫患者において.レナリドマイドを長期投与しても末梢神経障害の増悪は認められませんでした。
腫瘍誘発反応と腫瘍崩壊症候群
レナリドマイドの抗腫瘍活性のため.腫瘍崩壊症候群（TLS）という合併症が起こることがあります。これは慢性リンパ性白血病（CLL）の患者さんに多く見られますが.レナリドマイドで治療したリンパ腫患者さんではあまりみられません。レナリドマイド治療中に致命的なTLS事象が報告されています。治療前に腫瘍量が多い患者さんは.TLSやTFRを発症するリスクがあります。これらの患者にレナリドマイドを投与する際には注意が必要であり.特に最初のサイクルや投与量の増加過程に注意して.これらの患者を注意深くモニターし.適切な予防措置を講じる必要があります。 TLSはレナリドマイドによる治療を受けた多発性骨髄腫患者でまれに報告されており.レナリドマイドによる治療を受けたMDS患者においては報告されていません。
重篤な皮膚反応（アレルギー反応を含む）。
血管浮腫や.スティーブンス・ジョンソン症候群（SJS）.中毒性壊死性表皮水疱症（TEN）.好酸球増加と全身症状を伴う薬物反応（DRESS）などの重度の皮膚反応が報告されています。DRESSでは.皮膚反応（発疹や剥離性表皮水疱など）.好酸球増加.全身症状などが見られる場合があります。発熱.およびリンパ節腫脹の全身合併症（肝炎.腎炎.肺炎.心筋炎.心膜炎など）・発熱.およびリンパ節腫脹の全身合併症（肝炎.腎炎.肺炎.心筋炎.心膜炎など）。これらの事象は.致命的な結果をもたらす可能性があります。以前のサリドマイド使用でグレード4の発疹を起こしたことのある患者には.本製品の使用を避けてください。グレード2～3の発疹が出た場合は.本剤の中断または中止を検討する必要があります。血管浮腫.グレード4の発疹.剥脱性または斑点状の発疹.Stevens-Johnson症候群.中毒性表皮壊死症.DRESSが疑われる場合は.本剤を中止し.これらの反応が消失した後に再開しないようにしてください。
乳糖不耐症
レナリドマイドカプセルには乳糖が含まれています。まれな遺伝性ガラクトース不耐症.ラップラクターゼ欠損症.グルコース・ガラクトース吸収不良の患者には使用しないでください。
未使用のカプセル
患者には.本製品を他の人に与えないこと.治療終了時に未使用のカプセルを薬剤師に返却することを警告する。
第二原発腫瘍
前治療歴のある多発性骨髄腫患者を対象とした臨床試験において.レナリドミド／デキサメタゾン投与群では.対照群（1.38／100人年）に比べ.第二原発腫瘍（SPM）の発生率が増加しました。非浸潤性第二原発腫瘍には.基底細胞や扁平上皮の皮膚がんが含まれます。浸潤性二次原発腫瘍の多くは悪性固形腫瘍である。
移植に適さない原発性多発性骨髄腫の臨床試験において.血液学的SPM{急性骨髄性白血病（AML）.骨髄異形成症候群（MDS）症例}の発生率は.メルファランとプレドニゾン併用療法群（100患者年当たり0.36例）に比べてレナリドミドと疾患進行までの併用療法群（同1.75例）では4.9倍であった。
固形がんにおけるSPMの発現率は.レナリドミド（9サイクル）＋メルファラン＋プレドニゾン併用療法群（1.57/100人・年）が.メルファラン＋プレドニゾン併用療法群（0.74/100人・年）の2.12倍であった。
レナリドミドとデキサメタゾンを併用し.病勢進行まで治療した患者.または18カ月まで治療した患者（0.16/100人年）の血液学的SPMの発生率は.サリドマイドとメルファランおよびプレドニゾンの併用治療群（0.79/100人年）に比べて高くはありませんでした。
固形がんにおけるSPMの発生率は.レナリドミドとデキサメタゾンの併用療法を病勢進行までまたは治療期間18カ月まで行った患者（1.58/100人・年）では.サリドマイドとメルファランおよびプレドニゾンの併用療法群（1.19/100人・年）の1.3倍であった。
レナリドミドに関連する二次原発腫瘍のリスク上昇は.幹細胞移植後の原発性多発性骨髄腫の治療にも関連していました。このリスクは十分に定義されていませんが.この条件下で本製品の使用を検討する場合には.この問題に注意する必要があります。
AML.MDS.B細胞性悪性腫瘍（ホジキンリンパ腫を含む）を中心とする血液学的悪性腫瘍の発生率は.レナリドミド群で1.31/100患者年.プラセボ群で0.58/100患者年でした［自家幹細胞移植後にレナリドミド投与を受けた患者では1.02/100患者年.ASCT後にレナリドミド投与を受けなかった患者では0.60/100患者年でした］。 ASCT後にレナリドミドによる治療を受けなかった患者では.100患者年当たり0.60人］。固形がんにおける SPM の発生率は.レナリドミド群で 100 人年当たり 1.36 人.プラセボ群で 100 人年当たり 1.05 人でした（ASCT 後にレナリドミドを投与した患者では 100 人年当たり 1.26 人.ASCT後にレナリドミドを投与していない患者では 100 人年当たり 0.60 人）。

レナリドミドとメルファランを併用する前.または高用量メルファランと ASCT 直後にレナリドミドを開始する前に.血液学的 SPM のリスクを検討する必要があります。医師は.標準的ながん検診の方法を用いて.治療前および治療中にSPMが発症していないかどうかを慎重に評価し.適応があれば治療の必要性を判断する必要があります。
肝毒性
レナリドマイドと他の薬剤を併用した患者において.死亡を含む肝障害が報告されています。急性肝不全.中毒性肝炎.細胞溶解性肝炎.胆汁枯渇性肝炎.細胞溶解性／胆汁枯渇性混合肝炎が報告されています。薬剤による重篤な肝障害の発生メカニズムは不明ですが.既存のウイルス性肝疾患がベースラインの肝酵素を上昇させるケースもあり.抗生物質による治療もリスクファクターとなる可能性があります。
一般的に肝機能検査値の異常が報告されているが.一般に無症状であり.本剤の投与停止により回復する。パラメータがベースライン値に戻れば.低用量での治療を検討することができる。
レナリドマイドは腎臓から排泄されます。腎不全の患者では.血中濃度の上昇による血液学的副作用や肝毒性を避けるために.特に用量調節が重要です。特に.過去にウイルス性肝感染の経験がある場合.または.レナリドマイドと肝機能異常を引き起こすことが知られている薬剤を併用する場合は.肝機能のモニタリングが推奨されます。
好中球減少を伴う.または伴わない感染症
多発性骨髄腫の患者さんは.肺炎を含む感染症を発症しやすいと言われています。移植候補でない前治療歴のある多発性骨髄腫患者では.レナリドミドとデキサメタゾンの併用療法はMPTと比較して.また.ASCTによる治療歴のある原発性多発性骨髄腫患者ではレナリドミド維持療法はプラセボと比較して感染の発生率が高くなることが報告されています。好中球減少を伴うグレード3の感染症は.3分の1以下の患者さんに発生しました。すべての患者さんは.咳や発熱などの感染の兆候が見られたら.直ちに医師の診察を受け.早期治療により重症化を抑えるようにしてください。
レナリドマイド治療を受けた患者において.帯状疱疹またはB型肝炎ウイルス（HBV）の重篤な再活性化を含むウイルス再活性化の症例が報告されています。
ウイルスが再活性化し.死に至るケースもあります。
帯状疱疹の中には.播種性帯状疱疹.帯状疱疹髄膜炎.眼球帯状疱疹に変化した例もあり.レナリドマイド治療の中断または永久中止と十分な抗ウイルス治療が必要です。
B型肝炎ウイルス（HBV）に過去に感染し.レナリドマイドによる治療を受けた患者において.B型肝炎ウイルスの再活性化が稀に報告されています。これらの症例の中には.急性肝不全に進行したものがあり.レナリドマイドの投与を中止し.十分な
抗ウイルス剤治療レナリドマイド治療を開始する前に.B型肝炎ウイルスの状態を明らかにする必要があります。 HBV感染陽性と判定された患者さんについては.B型肝炎の治療経験のある専門医に相談することが望ましいとされています。レナリドマイドは.抗 HBc 抗体陽性で HBsAg 陰性の患者を含め.HBV 感染歴のある患者には注意して使用する必要があります。このような患者さんでは.治療期間中.活動性HBV感染の徴候や症状を注意深く観察する必要があります。
多発性骨髄腫の原発診断を受けた成人患者。
レナリドミドと併用した場合.75歳以上.ISSステージIII.ECOG PS≦C.CLcr＜60mL/minの患者では.不耐性（グレード3または4の有害事象.重篤な有害事象.中止）の発生率が高くなることが報告されています。レナリドミド併用療法を受ける患者の忍容性は.年齢.ISS ステージ III.ECOG PS ≤ C または CLcr < 60 mL/min に応じて慎重に評価する必要があります（［DOSAGE］および［ADVERSE REACTIONS］を参照のこと）。
白内障
レナリドマイドとデキサメタゾンの併用療法を受けた患者さんでは.特に長期間の使用により白内障の発生率が高くなります。患者さんの視力を定期的に観察することが推奨されます。
慢性リンパ性白血病における死亡率の上昇
慢性リンパ性白血病（CLL）患者のファーストライン治療としてレナリドミドを用いた前向き無作為化（1：1）臨床試験において.レナリドミド単独療法はフェニルブチレート窒素マスタード単独療法と比較して死亡リスクの上昇と関連しました。中間解析では.レナリドマイド投与群では210例中34例が死亡し.フェニルブチレート投与群では211例中18例が死亡し.全生存率のリスク比は1.92［95％信頼区間：1.08～3.41］となり.死亡リスクが92％増加したことと一致しています。本試験は.安全上の理由から2013年7月に終了しました。
重篤な心血管系の有害事象はレナリドマイド投与群でより頻繁に発生し.心房細動.心筋梗塞.心不全などがありました。レナリドマイドは.コントロールされた臨床試験以外では.CLL の治療薬として承認も推奨もされていません。
その他の注意事項

本剤投与中及び投与中止後1週間は.献血を行わないこと。
運転または機械操作の能力への影響
本製品は.運転や機械操作の能力に軽度から中等度の影響を与える。本製品の使用者において.疲労.めまい.眠気.めまい.目のかすみなどが報告されています。そのため.運転や機械操作の際には注意が必要です。
心臓の電気生理。
包括的な QTc 試験により.60 人の健康な男性を対象にレナリドマイドの QT 間隔への影響が評価されました。レナリドマイドは最大推奨用量の2倍で投与した場合.QTc間隔を延長させなかった。レナリドマイド群とプラセボ群の平均差の両側90%CIの最大上限は10ms未満であった。
[妊娠中・授乳中の方へ】。］
妊娠（［禁忌］［使用上の注意］を参照）。
レナリドマイドの構造はサリドマイドと類似しています。サリドマイドは.ヒトにおいて催奇形性を有し.生命を脅かす重篤な先天性欠損症を引き起こすことが知られている活性物質である。
サルのレナリドマイドによって誘発された奇形は.サリドマイドの催奇形性の結果と類似している（[薬理毒性]を参照）。したがって.レナリドマイドは催奇形性を有することが予想され.妊娠中の投与は禁忌とされています（【禁忌】を参照）。
妊娠の危険性のある女性は.有効な2つの避妊法を同時に使用する必要があります。レナリドマイド使用中に女性患者に妊娠が生じた場合は.直ちに治療を中止し.催奇形性の専門医または経験を有する医師の評価および助言を受けるよう求める必要があります。男性患者のパートナーがレナリドマイド使用中に妊娠した場合.妊娠中の女性は催奇形性の専門家または経験を持つ医師の評価と助言を受けることが推奨されます。
レナリドマイドは健常人への投与中にヒトの精液中に極めて低い濃度で存在し.投与中止3日後の精液中には検出されなかった（【薬物動態】を参照）。予防措置として.また特殊な集団（例：腎障害）における排泄時間の延長を考慮し.パートナーが妊娠中または妊娠の危険性がありながら高い避妊効果を使用していないレナリドミド投与中のすべての男性患者は.男性患者がパイプカットをしていたとしても.治療期間中.中断中.治療停止後4週間はコンドームを使用する必要があります。
授乳中の女性
レナリドマイドがヒトの母乳を通じて分泌されるかどうかは不明であり.授乳中の女性は本製品による治療中は授乳を中止することが推奨されます。
小児用］
小児および思春期の患者さんへの使用経験はありません。したがって.本製品は0歳～17歳の患者には使用しないでください。老人用］。
未治療の多発性骨髄腫で.移植に適さない方
全体として.MM-020試験で本剤が投与された1613人の患者のうち94％（1521/1613人）が65歳以上.35％（561/1613人）が75歳以上であった。 75歳以上の患者さんの割合は.Rd persistent: 33%; Rd 18: 34%; MPT: 33%と.試験グループ間で差がありませんでした。ほとんどのAEカテゴリー（例：すべてのAE。
Grade 3/4 AE，重度AE）の発現率は，すべての治療群において，若年層（75歳以下）よりも高齢層（75歳以上）で高かった。グレード3/4のAE発生率は，全身性疾患および投与部位の状態体のすべてのグループにおいて，若年者よりも高齢者で一貫して高かった（差は少なくとも5％）。感染・伝染.心疾患（心不全.うっ血性心不全を含む）.皮膚・皮下組織疾患.腎・尿路系疾患（腎不全を含む）SOCのグレード3または4のTEAEの発現率は.すべての群で一貫して高齢者の方が若年者よりわずかに高かった（差は5％未満）。また，他の身体系（血液・リンパ系障害，感染症・感染症，心疾患，血管疾患など）のグレード 3/4 の AE 発生率については，上記の傾向は明確ではなかった。重篤な有害事象の発生率は，全群で若年層より高齢層で全体的に高くなった。
少なくとも1回の治療を受けたことのある多発性骨髄腫の方
MM-009試験およびMM-010試験でレナリドマイドの投与を受けた多発性骨髄腫患者703人のうち.45%が65歳以上.12%が75歳以上でした。レナリドミド／デキサメタゾン群とプラセボ／デキサメタゾン群では.65歳以上の患者の割合に有意差はありませんでした。レナリドミド／デキサメタゾンの投与を受けた353人のうち.46％が65歳以上でした。レナリドミド／デキサメタゾンを投与された患者は.65歳以下の患者と比較して.深部静脈血栓症.肺塞栓症.心房細動.腎不全を有する可能性が高いことが判明した両試験において.両者に有効性の差は認められませんでした。高齢者では腎機能が低下している可能性が高いため.投与量の選択および腎機能のモニタリングに注意する必要がある。
[薬物相互作用］。
レナリドミドとデキサメタゾンの併用治療を受けている多発性骨髄腫患者では.赤血球生成促進剤または他の薬剤（ホルモン補充療法など）は血栓症のリスクを高めることがあるので.慎重に使用してください（［使用上の注意］および［副作用］を参照）。
経口避妊薬
レナリドマイドと経口避妊薬との相互作用は検討されていません。レナリドマイドは酵素誘導剤ではありません。ヒト肝細胞を用いたin vitro試験において.異なる濃度のレナリドマイドは.CYP1A2.CYP2B6.CYP2C9.CYP2C19およびCYP3A4/5の誘導作用を有さないことが確認されました。従って.レナリドマイド単独では.効力減退（ホルモン性避妊薬の効力減退を含む）の誘発はないと考えられます。しかし.デキサメタゾンはCYP3A4を弱～中程度に誘導することが知られており.他の酵素やトランスポーターにも影響を与える可能性があります。したがって.デキサメタゾンの併用療法が経口避妊薬の効果低下を引き起こす可能性は否定できません。妊娠を避けるために有効な手段を講じる必要がある（［使用上の注意］を参照）。
ワーファリン
レナリドマイド（10mg）の複数回投与による併用は.R-又はS-ワルファリンの単回投与時の薬物動態に影響を及ぼさない。ワルファリン25mgの単回投与はレナリドマイドの薬物動態に影響を与えなかった。しかし.具体的な臨床使用における相互作用の有無（デキサメタゾンとの併用）は明らかではありません。デキサメタゾンには弱～中程度の酵素誘導作用があり.この酵素誘導作用によるワルファリンへの影響は不明です。治療中はワルファリン濃度を注意深く監視することが推奨される。
ワルファリン併用中の多発性骨髄腫患者では.プロトロンビン時間（PT）および国際標準化比（INR）の綿密なモニタリングが推奨されます。
ジゴキシン
レナリドミド10mg/日との併用により.ジゴキシン（0.5mg.単回投与）の血漿中曝露量が14%（90%CI 0.52%～28.2%）上昇する可能性があります。この効果が治療法の変更（レナリドマイドの高用量投与やデキサメタゾンの併用など）により変化するかどうかは不明です。したがって.本剤投与中はジゴキシン濃度のモニタリングを行うことが推奨される。
スタチン
レナリドミドとスタチンの併用は横紋筋融解症のリスクを高め.2つの薬剤のリスクの単純な重ね合わせになる可能性があります。特に.治療開始後数週間は.集中的な臨床および検査モニタリングが必要です。
デキサメタゾン

デキサメタゾン（40mg/日）を単回投与またはレナリドミド（25mg/日）の複数回投与と併用した場合.レナリドミドの薬物動態に臨床的に意味のある影響は認められませんでした。
P-gp阻害剤との相互作用
In vitroにおいてレナリドマイドはP糖タンパク質（P-gp）の基質であるが.その阻害剤ではない。 P-gpの強力な阻害剤であるキニジン（600 mg 1日2回）またはP-gpの中間阻害剤／基質であるタムスロシン（25 mg）の複数回投与は.レナリドミド（25 mg）の薬物動態に臨床的に意味のある影響を与えませんでした。レナリドミドとの併用は.テムシロリムスの薬物動態を変化させません。
[薬物の過剰摂取】です。］
多発性骨髄腫患者におけるレナリドマイドの過量投与の管理に関する経験はありません。主な有害事象として.そう痒症.蕁麻疹.発疹.肝トランスアミナーゼの上昇が報告されています。臨床試験における用量制限毒性は.好中球減少症と血小板減少症でした。
薬理学・毒性学
薬理効果
作用機序：レナリドマイドはサリドマイドのアナログで.作用機序は完全には解明されていませんが.抗腫瘍作用.抗血管新生作用.赤血球生成促進作用.免疫調節作用などの薬理作用が知られています。レナリドマイドは.特定の造血器腫瘍細胞（多発性骨髄腫形質細胞.第5染色体欠失腫瘍細胞を含む）の増殖を抑制し.T細胞およびナチュラルキラー細胞を介した免疫機能を亢進し.ナチュラルキラーT細胞の数を増加させ.内皮細胞の移動・接着および微小血管形成を阻害することにより血管新生を抑制するとともに.CD34+造血幹細胞を介して胎児ヘモグロビンの産生を増加させます。ヘモグロビン産生を抑制し.単球が産生する炎症性サイトカイン（TNF-α.IL-6など）の産生を抑制する。
レナリドマイドは.Cullin ring E3 ユビキチンリガーゼ複合体［Cullin ring E3 ユビキチンリガーゼ複合体は.deoxyribonucleic acid (DNA) damage binding protein (DDB1), cullin 4 (CUL4) and the cullins 1 regulator (Roc1) から構成されています］の一要素であるセレブロンタンパク質に直接付着しているのです。レナリドマイドの存在下.セレブロンは基質タンパク質であるリンパ系転写因子アイオロスとイカロスに結合し.ユビキチン化された後分解され.細胞毒性および免疫調節作用がもたらされます。
毒性試験
一般毒性：レナリドマイド75.150及び300mg/kg/日を26週間経口投与したラットでは.3用量群すべてで可逆的な薬剤関連腎骨盤鉱化を示し.雌でより顕著であり.75mg/kg/日（AUCベースでヒト1日用量の約25倍）以下では有害事象用量（NOAEL）を示さなかった。サルにレナリドマイド4又は6mg/kg/日を20週間経口投与したところ.動物の死亡率及び著しい毒性作用（体重の著しい減少.赤血球及び血小板数の減少.多臓器出血.消化管炎症.リンパ及び骨髄の萎縮）が認められ.レナリドマイドを投与したサルにレナリドマイドを20週間経口投与したところ.死亡率及び著しい毒性作用が認められました。サルにレナリドマイド1または2 mg/kg/日を1年間経口投与したところ.骨髄細胞組成の変化.顆粒球/赤血球比のわずかな減少.胸腺の萎縮などの可逆的変化が認められ.1 mg/kg/日（体表面積からヒト1日投与量に相当）では白血球数の減少が認められました。
遺伝毒性：レナリドマイドのAmes試験.ヒトリンパ球染色体異常試験.マウスリンパ腫細胞試験.シリアハムスター胚細胞形態変化試験及びラット小核試験は全て陰性であった。
生殖毒性：生殖能及び初期胚発生試験において.レナリドマイドを500mg/kg（体表面積に基づくヒト推奨用量25mgの約200倍）で投与した場合.ラット生殖能に悪影響は認められませんでした。
胚・胎児発生毒性試験において.器官形成期にレナリドマイドを経口投与した妊娠サルにサリドマイド様の四肢欠損などの催奇形性が認められ.最低曝露量（AUC）はヒト最大推奨用量（MRHD）25mgの0.17倍.妊娠ウサギにヒト最大推奨用量20倍でレナリドマイド投与すると胚致死作用.妊娠ラットでは胚移植が認められました。ヒトの最大推奨用量の200倍のレナリドマイドをラットに投与しても.生殖に関する悪影響は認められませんでした。
周産期試験において.器官形成期から授乳期まで最大500mg/kg（体表面積ベースでヒト推奨量25mgの約200倍）を投与した妊娠ラットの場合.雄子供はわずかに性成熟が遅れ.雌子供はわずかに体重増加率が減少しました。
サリドマイドと同様に.ラットモデルでは.レナリドマイドがヒトの胚・胎児の発育に及ぼす可能性のある影響を十分に示すことができませんでした。
妊娠7日目から20日目までレナリドマイドを経口投与した妊娠ウサギにおいて.胎児血中濃度は母体最高血中濃度の約20～40％であった。妊娠ラットに放射性同位元素を含むレナリドマイドを単回経口投与したところ.胎児の血漿中および組織中の薬物濃度は母体の組織中濃度より一般的に低いことが示された。これらの結果は.レナリドマイドが胎盤を通じて伝達されることを示唆しています。
発がん性：レナリドマイドの発がん性に関する試験は実施されていません。
薬物動態
吸収量
健康な被験者にレナリドミドを空腹時に経口投与した場合.本剤は速やかに吸収され.血漿中濃度は投与後0.5～1.5時間で最大となる。患者および健常者において，最高血漿中濃度（Cmax）および血漿中濃度時間曲線下面積（AUC）は，いずれも投与量の増加に比例して増加した。複数回投与しても有意な薬物蓄積は認められませんでした。血漿中のレナリドマイドのS-およびR-エナンチオマーの相対曝露量はそれぞれ約56%および44%であった。

高脂肪食および高カロリー食を摂取している健康な被験者では.吸収の程度が低下し.AUCが約20％.Cmaxが約50％低下した。しかし.多発性骨髄腫の治療におけるレナリドマイドの有効性と安全性を確立するための重要な登録試験において.投与時の摂食状態は考慮されませんでした。そのため.レナリドマイドは食事と一緒に.または空腹時に服用することができます。
流通
In vitroでは.[14C]-Lenalidomideの血漿タンパク質への結合率は低く.多発性骨髄腫では平均23％.健常者では平均29％であった。レナリドマイドは健常者において25mg/dose後に精液中に検出され（レベルは投与量の0.01％未満）.3日間の投与中止後は精液中に検出されなかった（［使用上の注意］を参照）。
メタボリズム
In vitroヒト代謝試験において.レナリドマイドはチトクロームP450酵素で代謝されないことが示されており.レナリドマイドとチトクロームP450酵素を阻害する薬剤との併用投与は.ヒトにおいて代謝性薬物相互作用を引き起こす可能性は低いことが示唆されています。 In vitro試験において.レナリドマイドによるCYP1A2.CYP2C9.CYP2C19.CYP2D6.CYP2E1.CYP3AまたはUGT1A1の阻害は認められていない。従って.レナリドマイドはこれらの酵素の基質と併用しても.臨床的に重大な薬物間相互作用を引き起こす可能性は低いと考えられます。
In vitro 試験では.レナリドマイドは.ヒト乳癌耐性タンパク質（BCRP）.多剤耐性タンパク質（MRT）トランスポーター MRP1.MRP2 または MRP3.有機アニオントランスポーター（OAT）OAT1 および OAT3.有機アニオン輸送ポリペプチド 1B1 （OATP1B1）.有機カチオントランスポーター（OCT）OCT1 および OCT2 の基質にならないことがわかっています。OCT2; multidrug and toxin extrusion protein (MATE) MATE1 および新規有機カチオントランスポーター (OCTN) OCTN1 と OCTN2.
In vitroの研究では.レナリドマイドは胆汁酸塩輸出ポンプ（BSEP）.BCRP.MRP2.OAT1.OAT3.OATP1B1.OATP1B3またはOCT2を阻害しないことが示されています。レナリドマイドは.UGT1A1遺伝子型UGT1A1*1/*1.UGT1A1*1/*28およびUGT1A1*28/*28のヒト肝ミクロソームにおけるビリルビン・グルコシノレート生成も阻害しなかった。
血漿中半減期は.5～25mg/日の用量範囲では健康なボランティアで約3時間.多発性骨髄腫.骨髄異形成症候群またはサルコイドリンパ腫の患者では3～5時間である。
排泄物
レナリドマイドは主に尿路から排泄されます。正常な腎機能を有する被験者では.腎排泄が総クリアランスの90％を占め.レナリドマイドの4％が糞便中に排泄されます。
レナリドマイドはほとんど代謝されず.投与量の82％が原薬のまま尿中に排泄されます。ヒドロキシレナリドミドおよびN-アセチルレナリドミドはそれぞれ排泄量の4.59％および1.83％を占めた。レナリドマイドの腎クリアランスは糸球体濾過量を超えているので.少なくとも薬物の活性分泌はある。
特別な人々
小児患者
18 歳未満の患者におけるレナリドマイドの使用に関する薬物動態データはありません。
老人の患者

高齢者集団におけるレナリドマイドの薬物動態を評価するための特別な臨床試験は実施されていません。母集団薬物動態解析では.39歳から85歳までの患者を対象とし.レナリドマイドのクリアランス（血漿中曝露量）に年齢による影響はないことを示しました。高齢の患者は腎機能が低下している可能性が高いため.投与量の選択に注意を払い.腎機能をモニターする必要があります。
腎不全の患者さん

米国において.非悪性腫瘍による腎機能不全の患者を対象にレナリドマイドの薬物動態試験が実施されました。本試験では.軽度の腎不全患者（CLcr 56～74 mL/min）5名.中等度の腎不全患者（CLcr 33～46 mL/min）6名.重度の腎不全患者（CLcr 17～29 mL/min）6名.透析を要する末期腎不全患者6名にレナリドミド25 mgを単回経口投与しました。対照群は.腎機能が正常（CLcr83～145mL/min）の同年齢の健常者7名で.同じくレナリドミドとして25mgを単回経口投与した。本試験の結果.軽度の腎機能障害を有する患者におけるレナリドマイドの薬物動態プロファイルは.健常者と同様であることが示されました。中等度から重度の腎不全患者では.半減期が3倍長く.総クリアランスは健常者と比較して66％から75％減少した。血液透析を必要とする患者では.半減期が約4.5倍に延長され.総クリアランスは健常者より80％低下した。腎不全の患者さんでは.4時間の透析で約30％の薬剤を体外に排出することができました。腎不全の患者に対する推奨調整量は.［用法・用量］に詳細に記載されています。
肝不全のある患者さん

軽度の肝障害患者（N = 16.総ビリルビン値 > 1.0 ≤ 1.5 x ULN または AST > ULN）を含む集団薬物動態解析では.軽度の肝障害はレナリドマイドの体内分布に影響を与えないことが示されました。中等度から重度の肝障害を有する患者に対するデータはありません。
その他薬物動態に影響を与える要因

母集団薬物動態解析では.体重（33～135kg）.性別.人種および悪性血液腫瘍の種類は.成人患者におけるレナリドマイドのクリアランスに影響を与えないことが示されました。
中国人多発性骨髄腫患者における薬物動態の検討

難治性／再発性多発性骨髄腫の中国人患者11名を対象に.レナリドミドとして1日25mgを投与し.薬物動態試験を実施した。レナリドマイドの血漿中濃度は投与後約1時間でピークに達し.平均終末半減期は約3時間であった。中国人患者で観察された血漿中平均曝露量（CmaxおよびAUC）は.白人患者で得られた過去のデータと同様であった。
[ストレージ】です。］
密封して室温（10~30℃）で保存してください。
パッケージング
ポリ塩化ビニル/ポリ塩化ビニリデン固体医薬品ラミネート硬質錠.医薬品アルミ箔；アルミ-プラスチック包装.プラスラミネートフィルム袋；7カプセル/プレート.3プレート/袋/箱。
[有効期限］。
24ヶ月
実行標準】です。
承認番号
[医薬品リストアップ許可者および製造者
会社名：長江薬業集団有限公司（Yangtze River Pharmaceutical Group Co.
生産拠点住所：江蘇省泰州市陽子江南路1号
郵便番号：225321
電話番号：400-988-1999
ファックス番号：(0523) 86976161
ウェブ
住所： www.yangzijiang.com