この記事では.このような患者さんの妊娠・出産を支援するために.ループス患者の妊娠について.避妊から出産まで.よくある5つの質問を取り上げます。
質問1：病気の活動期にあるループスの女性は.どのように避妊していますか？
コンドームは.ループスの女性にとって最も安全な避妊方法であり.男性用.女性用ともに安全で効果的な避妊方法です。
経口避妊薬の使用は慎重に
経口避妊薬は.ループスのリスクを増加させ.ループスを持つ人々の疾患.特にLNの発症につながる可能性があることが報告されています。 また.ループス患者では血栓塞栓症の発症率が高く.特にループス患者の約50％に存在する抗リン脂質抗体陽性の患者では.エストロゲンを含む経口避妊薬によって血栓塞栓症の発症率が高くなると言われています。 したがって.ループスの患者さんでは経口避妊薬を慎重に使用する必要があります。
ループスは思春期や出産期の女性に多く発症することから.性ホルモンが重要な役割を担っているのではないかと推測されています。 183名の安定した閉経前ループス患者（抗カルジオリピン抗体陽性またはループスアンチコアグラント力価中等度上昇を除く）を対象に.低用量のエストロゲンを含む経口避妊薬群とプラセボ群にランダムに割り付け.合計1年間.エストロゲンの安全性を評価した米国の国家試験（SELENA）です。 その結果.経口避妊薬群ではループス活性の上昇や重度のループス活性は見られなかったが.プラセボ群ではLN活性が上昇した。 しかし.SELENA試験の結果は.経口避妊薬をすべてのループス女性に使用できることを意味するものではありません。 不安定な病気.抗リン脂質抗体による高凝固性状態.ネフローゼ症候群.血栓症の既往のある女性には経口避妊薬を禁忌とすべきです。
黄体ホルモンだけの避妊は骨粗鬆症を予防すること
経口避妊薬が禁止されて以来.数十年にわたり.産科医やリウマチ専門医は.このグループの患者に対してシングルプロゲスチンによる避妊を試み.ある程度の経験を積んできました。 マウスモデルを用いた研究により.黄体ホルモンはループス活性に悪影響を及ぼさないことが示されています。 しかし.経口プロゲステロンは.破瓜出血の問題があるため.女性にはあまり受け入れられません。
デポプロゲステロンは長時間作用型のプロゲステロンで.3ヶ月に1回の注射と使いやすいのですが.長期使用による骨粗鬆症のリスクが高く.米国食品医薬品局（FDA）は2年以上使用しないよう推奨しています。 デポプロゲステロンがループス患者に2年以上使用されている場合.骨密度検査を毎年行い.骨量の減少を観察し.ビタミンDとカルシウムのサプリメントを摂取する必要があります。
旧世代のIUD（子宮内避妊具）は感染症のリスクを高める可能性があるため.IUDの使用経験は限られています。
性的パートナーが一人しかおらず.低用量プレドニゾン以外の免疫抑制剤を使用していないループスの女性には.新世代のIUDを使用することができますが.IUD装着後に重度のループス活動性を発症し.IUDを取り外すまで疾患活動が持続する可能性があるという報告もあります。
質問2：ループスで妊娠するのに最適な時期はいつですか？
SLEの患者さんの妊娠は.病勢が安定し.活動性が低下しているときに選択すべきです。 次のような場合には.妊娠を考慮することがあります。 ①定期的な治療後.6ヶ月以上（できれば1年以上）病勢が安定していること。
尿蛋白定量＜0.5g/24h。
(iii) グルココルチコイドの投与量が.プレドニゾン15mg/d相当量以下であること。
免疫抑制剤を使用していない.または6ヶ月以上使用していない（hydroxychloroquineを除く）。
ループス腎炎患者における妊娠のタイミング：上記の条件とネフローゼ寛解の条件の両方を満たす必要がある；ネフローゼ寛解。
血中クレアチニン（Cr）≦140μmol/L.糸球体濾過量（GFR）＞50mL /minで腎機能が安定していること。
尿沈渣検査で異常がなく.尿蛋白が0.5g/24h未満。
(iii) 血圧が正常であること (iv) C3濃度が6ヶ月以上正常であること。
質問3：ループス患者の妊娠中や授乳中に使用できる薬剤は？
ループス患者の多くは寛解を維持するために長期間のホルモン剤.さらには免疫抑制剤を必要とし.妊娠中は疾患が活性化することが多く.薬剤の中止により悪化することがあります。
薬剤の中には催奇形性を示すものがあり.妊娠中は禁忌とされています。薬剤の中には催奇形性を示す可能性があり.母体と胎児へのリスクと利益を比較検討する必要があるものもありますが.多くの薬剤には明確な催奇形性がなく.妊娠中でも使用することができます。 したがって.妊娠中は.ループスの患者さんは.胎児の奇形を避けるために.比較的安全な薬剤を使用する必要があります。
非ステロイド性抗炎症薬
動物実験では.非ステロイド性抗炎症薬により.横隔膜ヘルニアや心室中隔欠損症などの胎児発育異常の発生率が上昇することが示されています。 ある臨床研究では.妊娠初期にアスピリンやその他のサリチル酸塩を使用すると横隔膜ヘルニアの発生率が高まることが示唆されましたが.より大規模な臨床研究では同じ結論には至っていません。 米国および欧州で実施された合計10万人を対象とした複数の試験により.妊娠初期にアスピリン（用量不詳）および非選択的シクロオキシゲナーゼ（COX）阻害剤を使用しても.胎児の先天奇形発生率は上昇しないことが示されています。 したがって.非選択的COX阻害剤の使用は.妊娠の初期および中期にも継続することができます。
臨床研究（10,000件以上）により.妊娠中期から後期におけるアスピリン60～80mg/日の服用は.胎児の腎機能.凝固.肺動脈.動脈管に影響を与えないことが示されています。 しかし.選択的COX阻害剤の安全性は強力なデータによって裏付けられていないため.妊娠中は避けるべきです。
グルココルチコイド
各種剤形のうち.プレドニゾン.プレドニゾロンまたはメチルプレドニゾロンは胎盤で不活性物質に変換され.胎児循環に入る活性薬剤は10％未満であり.理論的には副作用を引き起こすには不十分です。ベタメタゾンおよびデキサメタゾンは胎盤で容易に代謝されず.胎児の成長や脳の発達を阻害する可能性があるとされています。 臨床試験では.妊娠初期にヒドロコルチゾンまたはプレドニゾンを使用している人の子孫に口唇裂の発生率が増加することが示されています（0.1％から0.3％～0.4％）が.全体の発生率は低くなっています。 全体として.グルココルチコイドは催奇形性はないと考えられています。
ホルモン投与量がプレドニゾン10mg/日を超えると.子癇前症.妊娠悪阻.妊娠糖尿病.感染症.膜早期破裂の発生率が増加する可能性がある。 ホルモンの子宮内発育への影響にはまだ議論の余地があり.高用量では新生児白内障や副腎抑制を引き起こす可能性があるため.妊娠中はできるだけ低用量を維持する必要があります。 長期にホルモン剤を使用している患者には.ストレス用量のヒドロコルチゾンの投与が推奨されています。
クロロキン.ヒドロキシクロロキン
動物実験では.クロロキンの高用量（250～1500mg/kg）は胎児に毒性があることが示されています。 臨床試験（総計数百名）の結果.妊娠初期にクロロキン250mgまたはヒドロキシクロロキン200～400mgを毎日投与しても先天性奇形の発生率は上昇しないが.それ以上の投与量では催奇形性の可能性があることが示された。 妊娠中のヒドロキシクロロキンの使用は.ループスの活動リスクを低減することを示した研究もあります。
シクロホスファミド
妊娠中の様々な用量のシクロホスファミドの使用は.ヒトおよび様々な試験動物において顕著な催奇形性（クラスIII）が示されているため.妊娠中は禁忌とされています。 妊娠初期の使用は.脳.顔面構造.四肢および内臓の広範囲な奇形を引き起こし.妊娠中期から後期の使用は.胎児成長制限.造血抑制および神経発達障害を引き起こす可能性があります。 妊娠前の使用で胎児奇形や流産の発生率は増加せず.3ヶ月の使用中止で妊娠が可能です。
メトトレキサートとレフルノミド
どちらも葉酸の代謝を妨げ.中枢神経系や骨の発達に影響を与え.妊娠中は禁忌とされています。 メトトレキサートは3ヶ月の中止で妊娠中でも使用可能。レフルノマイドは腸肝循環があるため排泄期間が最長で2年.クロアカリミドでは6ヶ月に短縮できる。
アザチオプリン
動物実験では.治療量の4～13倍のアザチオプリンが胎児の骨格異常や様々な奇形を引き起こすことが示されています。しかし.臨床試験では.アザチオプリンが胎児の先天性奇形の増加や小児期の免疫機能異常を引き起こすことはないとされています。 アザチオプリンを2mg/kg・d以上の用量で投与した場合.胎児に一過性の無症候性染色体異常.一過性のリンパ球減少.重度の免疫抑制及び骨髄抑制が発現することが研究により示されています。 したがって.アザチオプリンは妊娠中も使用できるが.上記の用量を超えて投与してはならない（クラスII）。
モルトマクロライド
非対照の臨床解析では.死滅剤を投与された妊娠中の患者の流産率は26.3％.生児における先天性奇形率は47.6％であり.妊婦には禁忌である（クラスⅢ）。 妊娠の6週間以上前から本剤の投与を中止すること（Class IV）。
シクロスポリン
動物実験では.シクロスポリンは10mg/(kg・d)の投与では胎児に影響を及ぼさないが.25～100mg/(kg・d)では胚毒性が生じる可能性があることが示されている。 臨床試験において.シクロスポリン投与群の先天性奇形.未熟児.低出生体重児の発生率は一般集団と変わりませんでしたが.生後1～12年の小児の16％に思春期早発症および精神遅滞が発生しました。 したがって.妊娠中はシクロスポリンA（クラスI）の有効最低量を維持することが推奨されます。
生物学的製剤
動物実験では生物学的製剤の胚毒性や催奇形性は認められていませんが.抗腫瘍壊死因子拮抗薬や抗CD20抗体などの生物学的製剤の妊娠中の使用に関する安全性に関するデータはまだ不足しており.妊娠前の使用中止が推奨されます。
授乳中の使用
ホルモンは母乳中にごく微量に分泌され.授乳期には適量のホルモンを使用すれば安全です（クラスII）。 40mg/日を超える場合は.投与後4時間の授乳が推奨される。 デキサメタゾンとベタメタゾンに関連する研究のデータが不足しています。
ほとんどの非ステロイド性抗炎症薬であるクロロキン.ヒドロキシクロロキンは母乳中の濃度が低く.授乳による明確な副作用は認められていません。 シクロホスファミドは母乳中に分泌され.乳児の造血を抑制することが報告されているため.授乳中の使用は推奨されません。 授乳中のメトトレキサート.アザチオプリン.シクロスポリンの安全性については.コンセンサスが得られていません。 レフルノミド.モルテマクロリド.新しい生物学的製剤の授乳中の使用に対する影響は不明である。
質問4：ループス患者の妊娠中の一般的な合併症は何ですか？
妊娠中はループスの再燃が起こりやすく.悪阻.溶血.肝酵素上昇.血小板減少（HELLP）症候群との鑑別が難しいため.臨床医が真剣に対応する必要があります。
妊娠高血圧症候群の管理
アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACEI）.アンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）の休薬.妊娠中の水分・ナトリウム貯留により.妊娠中期に高血圧を発症しやすくなります。 胎盤への血液供給の問題を考慮し.妊娠中の患者さんの血圧管理目標は140/90mmHg以下に緩和することが可能です。
利尿剤は血管の灌流を低下させ.胎盤の血液供給を損なうことがあるので避けるべきであるが.サイアザイド系利尿剤を使用することが可能である。 妊娠中の安全性を考慮し.妊娠中の降圧剤としては.ラベタロール.ヒドラジノプラジン.メチルドパなどの非医療用従来型降圧剤が選択されることが多いです。
妊娠中のループス腎炎のモニタリング
LNは子癇前症と共存することがあり.子癇前症の最終的な管理は妊娠の終了であり.重度のLN患者の最善の管理はこれと同じで.手術の遅れは深刻な結果を招くことがある。
妊娠中のLN再発は.活発な尿沈渣（腎性赤血球や尿細管模様）や尿蛋白陽性で現れることがあり.特に妊娠初期から中期にかけての尿検査異常は.妊娠中期から後期にかけて妊娠悪阻で見られることが多いので注意したい。 LN再発は補体C3.C4低下を伴うことが多いが.炎症反応物質として正常妊娠や子癇前症の場合はC3.C4が高値になることが特徴である。
APSを合併したループス
APSを伴うループス患者の妊娠では.妊娠初期に低用量アスピリンを投与する必要があります。 流産.子癇前症.胎盤への血液供給不足など.妊娠に関わる病歴がある場合は.低分子ヘパリン（20～30単位を1日2回）と低用量アスピリンが適応になります。 低分子ヘパリンは出産前に通常のヘパリンに変換し.出産時または帝王切開の8時間前に中止し.出血を防ぎます。 通常のヘパリンは.補体の活性化を阻害することにより.ある程度の抗炎症効果を発揮します。
ガンマグロブリンの静脈内投与は有効であり.繰り返し投与することが可能ですが.投与間隔が1ヶ月以上の場合に限ります。 これらの患者は出産後.高凝固性状態にあるため.出産後6週間まではヘパリンの予防投与が推奨される。
ループス患者の多くは妊娠中に発症または悪化しますが.妊娠中にループスの活動性が高くなるかどうかについては.相反する知見があります。 妊娠中のループスの活動は.妊娠前のすべての治療の中止と関連しているのではないかという見解が出てきました。
LN活性は妊娠の禁忌である
SLEは全身の重要な臓器を侵す可能性がありますが.最も多いのはLNです。 LNの活動は母親と赤ちゃんの両方に悪影響を及ぼし.妊娠の禁忌となります。腎炎の悪化や流産・死産の危険を避けるために.通常はLNが6ヶ月以上寛解した後に妊娠を開始することが推奨されています。 妊娠中は.LNの活動を注意深く観察する必要があります。
抗Ro抗体および抗La抗体は新生児ループス症候群を引き起こす可能性があります。
ループス患者は抗Ro抗体および/または抗La抗体が陽性であることが多く.妊娠16週以降に胎盤を通じて胎児に移行し.母子感染を起こす可能性があります。 出生後.胎児は一過性のループス様発疹.完全房室ブロック.血小板減少.肝機能異常などを呈する新生児ループス症候群を発症することがあります。 重篤な合併症として.先天性心ブロック（CHB）があり.死亡率は最大20％で.ほとんどの生存者に永久ペースメーカーが必要である。 生後6ヶ月以内に母体由来の自己抗体が完全に分解されれば症状は寛解しますが.3度房室ブロックは不可逆的です。
ループス患者における高い産科的合併症の発生率
ループス患者における妊娠中の高血圧の発生率は25％と高く.しばしば子癇前症や子宮内発育遅延（IUGR）などの産科合併症の発生率が増加する。 ループスの患者さんの中には.血栓症.習慣性流産.子宮内発育遅延.早産として現れる抗リン脂質抗体症候群（APS）を併発する方もいらっしゃいます。
最良の条件は.重要な臓器病変がないこと.6ヶ月以上病勢が安定していること.プレドニゾン投与量が10mg/日未満であること.妊娠中に禁止されている免疫抑制剤を6ヶ月以上中止していること.腎機能が正常であること.尿蛋白陰性（24h尿蛋白0.5g未満）.抗リン脂質抗体が3ヶ月以上陰性のもの.です。
妊娠前には.身体検査.血圧測定.血液検査.肝機能.尿沈渣.24時間尿蛋白定量.補体濃度.抗核抗体（抗dsDNA抗体.抗抽出性核抗原（ENA）抗体を含む）.抗リン脂質抗体などの臨床検査が必要であります。
質問5：ループス患者における妊娠損失や早産のリスクはどのようなものですか？また.分娩形態や分娩プロセスに何か特別な要件がありますか？
妊娠初期のループス活性による妊娠損失の増加
妊娠の喪失には.流産.子宮内死亡.死産が含まれます。 全体として.ループス妊娠の約20％に流産や死産が起こるとされています。 妊娠28週までに妊娠ができなくなることを流産といい.妊娠28週以降の子宮内胎児死亡を子宮内胎児死亡といいます。 いくつかの研究では.ループス患者では妊娠20週以降に流産のリスクが増加することが報告されています。 妊娠喪失の2大要因は.ループス活性の上昇とAPSです。
ギリシャの研究では.重度のループス活性を持つ患者8人中6人（75％）で胎児死亡が発生したのに対し.ループス活性のない患者では14％.ループス以外の妊娠ではわずか5％であった。 アメリカのジョンズ・ホプキンス・ループス研究センターは.ループス活性の上昇は流産率には影響しないが.死産率を3倍に高める可能性があると報告した。 ループス活動の開始時期は.妊娠損失の発生率に影響し.妊娠初期のループス活動によるリスクが最も高くなると言われています。 妊娠初期のタンパク尿.低形成.高血圧はそれぞれ独立した妊娠損失の危険因子であり.これらの危険因子のいずれかがある場合の妊娠損失率は30～40％です。
早産はループス患者における最も一般的な妊娠の合併症である
早産とは.妊娠37週以前の出産と定義されています。 ループス妊娠における早産の発生率は約33％です。 早産の原因としては.子癇前症.胎盤低形成.膜早期破裂などがありますが.このうち膜早期破裂はループス患者における早産の主な原因であり.発生した場合は注意深く観察する必要があります。 早産は自然に起こることがほとんどですが.母体や胎児の健康を守るために医学的に誘発される場合もあります。
早産の危険因子としては.妊娠前および妊娠中のループス活動.高用量のプレドニゾンの使用.高血圧症などが挙げられます。 本疾患の臨床的活動性の高さと血清学的活動性の高さは.早産の2大予測因子である。 血清学的活性とは.抗dsDNA値の上昇およびC3またはC4値の減少を意味する。 ジョンズ・ホプキンス大学ループス研究センターの報告によると.妊娠中の活動性ループス患者の66％が早産であるのに対し.ループス活動性のない人の32％は早産です。活動性ループス患者の17％が妊娠24-28週で出産するのに対し.ループス活動性のない人の6％が出産します。
お届けの形態は.条件によって異なります
妊娠37週以降.安定期または軽度の活動期で.経膣分娩の禁忌がなければ.経膣分娩は可能です。
妊娠37週以前にループスが活動した場合.疾患活動性の程度と胎児の状態を十分に評価し.状態によってはグルココルチコイドの量を増やして疾患をコントロールする必要があります。 妊娠を終了させ.出産方法として帝王切開を選択する。 ループスの活動性が著しく.妊娠期間がまだ短く.胎児の生存が見込めない場合は.母体疾患の治療を中心に行い（胎児の放棄など）.安定後に経膣分娩の誘発を検討することもあります。