予後は.腫瘍の臨床病理学的病期-TMN期.腫瘍の分化度などのいくつかの臨床病理学的指標.腸閉塞や穿孔の有無.患者さんの身体状況スコア.血清CEA値に基づいて決定されています。 最近の研究では.上皮成長因子受容体（EGFR）シグナル経路の一部の分子の変異が抗EGFR療法の有効性と関連すること.ゲノム不安定性が予後と関連すること.大腸がんに対する化学療法の有効性と薬理ゲノム学との間に密接な関係があることが明らかにされています。
I. K-RASとBRAF：大腸がんにおける抗EGFR療法の有効性を予測する分子
大腸発がんの遺伝子モデルでは.KRAS変異が大腸発がんに関連し.さらにKRAS変異が大腸がん再発に関連することが示唆されています。 EGFRシグナル経路と腫瘍形成におけるKRASの役割から.KRAS変異は予後因子および抗EGFR療法の効果を予測するマーカーとなる可能性が示唆されています。
初期の研究では.大腸がんでKRAS遺伝子変異を有する患者さんの予後は悪く.特にKRAS遺伝子のエクソン12に塩基置換変異を有するステージIIIの大腸がん患者さんでは.予後が悪いことが分かっています。 しかし.より最近の研究では.KRAS遺伝子変異は大腸がんの独立した予後因子ではないことが判明しています。
抗EGFR標的療法の普及に伴い.抗EGFR療法の効果を予測する研究が進んでいる。2008年のASCO会議では.臨床試験を分析したいくつかの研究結果（CRYSTAL試験.OPUS試験.EVEREST試験）が報告された。 これらの研究はいずれも.転移性大腸がんにおいて.KRAS遺伝子変異の有無がセツキシマブの有効性と明確に関連しており.KRAS野生型患者さんは化学療法との併用により.化学療法単独群と比較して効率と無増悪期間の中央値が改善し.セツキシマブの恩恵を受ける一方で.KRAS変異患者さんは化学療法との併用により恩恵を受けないことが示されましたが KRAS野生型と変異型患者で副作用に有意差はなかった。 KRASの予測的な役割は.進行性大腸がんに対するパニツムマブを用いた臨床試験でも確認されました。 このように.K-RASは大腸がん標的治療の有効性を予測する重要な分子マーカーとなったのである。
BRAFはKRASの下流分子であり.KRASとBRAFの遺伝子変異は相互に排他的である。 BRAF遺伝子変異を有する患者さんは.抗EGFR療法を受けると効果が低いことが分かっています。 さらに.KRAS野生型患者の約10％がBRAF変異しており.この患者群ではセツキシマブを投与した場合.効率.無増悪生存期間中央値.全生存期間が悪くなります。
PTEN（Phosphatase homologue to tensin）：抗EGFR療法の有効性予測因子としての可能性
PTENはPI3K/AKTシグナル経路を制御するがん遺伝子であり.PTENの欠失はAKT経路の活性化につながり.腫瘍細胞の分化・増殖をもたらすと考えられています。 セツキシマブとイリノテカンで治療されたPTEN欠失の患者さんは.PTENが正常に発現している患者さんに比べ.効率が悪く.無増悪生存期間中央値も短いことが示されています。 PTENは.抗EGFR療法の効果を予測する因子である可能性が示唆された。
ゲノムの不安定性
大腸がんの発症には.ゲノムの不安定性が重要な役割を担っています。 ゲノム不安定性には.染色体不安定性（CI）とマイクロサテライト不安定性（MSI）があります。 染色体不安定性とは.すべての染色体の数の増加または減少の速度が加速することをいいます。 マイクロサテライト不安定性とは.複製エラー（RER）により単純反復配列が付加されたり消失したりすることを指す。
染色体不安定性は大腸がん患者の約65〜70％に.マイクロサテライト不安定性は約15％に認められます。 従来の理論では.CIとMSIの間には逆相関があるとされていた。 現在.2つのメタアナリシスにより.大腸がん患者の予後を決定する上で染色体不安定性とマイクロサテライト不安定性の価値が確認されており.CIを有する患者は予後不良であり.MSIを有する患者は予後良好であるとされています。 しかし.大腸がんにおけるCIとMSIの予後に関する多因子解析を組み合わせた研究では.MSIは独立した予後因子とは認められなかった。2009年のASCO会議で報告されたPETACC 3試験では.5-FUによる術後補助化学療法を受けるステージIIおよびIIIの大腸がん患者においてMSIが独立した予後因子となった。MSIが高い発現を示す患者は特に予後が良好であった 特にステージIIの大腸がん患者においては.MSIの発現量が多い患者の予後が良好であることがわかった。
ファーマコゲノミクスと大腸癌の個別化治療
ファーマコゲノミクスは.薬物応答の遺伝子多型に基づくもので.一塩基多型（SNPs）を主な研究内容とし.薬物代謝.薬物輸送.薬物標的分子の遺伝子多型と有効性や毒性副作用などの薬効との関連を解明するだけではなく.腫瘍の発生.進行.予後にも深く関わっています。 (1)チミジル酸合成酵素
(1）チミジル酸シンテターゼ（TS）
TSはフルオロウラシルの代謝に関わる重要な酵素であり.大腸がんの予後.化学療法への感受性.化学療法の毒性に深く関わっている。 同様に.血漿中のTS mRNAは腫瘍組織に由来すること.腫瘍組織のTS mRNAレベルは正常組織より有意に高いこと.その発現レベルはリンパ節転移の有無や病期と相関することが示されている。 Lecomteらによる.TS遺伝子型に応じた5-FUベースの化学療法の副作用を予測した研究では.2R/2R.2R/3R.3R/3Rの遺伝子型ではそれぞれ生存期間が27ヶ月.15ヶ月.21ヶ月であることが示されました。 しかし.それぞれ43％.18％.3％の確率でグレード3または4の毒性反応を示し.特にハプロタイプの2R/-6bpと5-FUは毒性反応と有意に関連していた。
(2）デヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ（DPD)
DPDはフルオロウラシル系薬物の異化における主要な律速酵素である。 DPDはフルオロウラシルの分解に関わる主要な律速酵素であり.3-5%の患者は部分的にDPDを欠損しており.0.2%は完全に欠損している。 タイにおける研究では.1627A>G.967G>A.1774C>T.IVS14+G>Aがタイ人のDPD欠損の重要な原因である可能性が示され.これらの遺伝子多型のいくつかは5-FUによる重篤な毒性と関連していることが示された。 しかし.DPDの発現と大腸がんの予後との関連は不明である。
(3）ウリジン二リン酸グルコシルトランスフェラーゼ1A（UDP-glucuronosyltransf-erase1A, UGT1A）。
イリノテカン（CPT-11）は.生体内でカルボキシルエステラーゼによりSN-38に活性化され.トポイソメラーゼIを阻害することにより抗癌活性を示す。その後.SN-38は.UGT1Aファミリー（1A1.1A7.1A9.1A10など）によりグルコシル化してSN-38グルクロノシド（SN-38G）になり.さらに UGT1A1は.SN-38のグルコシル化を触媒するこのファミリーの主要な酵素である。uGT1A1の多型は.可変TA繰り返しを示すTATAプロモーター領域に最も頻繁に生じる。 ネイティブプロモーター配列は.6つのTA繰り返し配列(TA)6.UGT1A1*1としても知られ.3つのTA繰り返し配列の可変アリル-(TA)5. (TA)7 および (TA)8- がそれぞれある。 (TA)7 多型（別名UGT1A1*28）が最も多く.(TA) 7/7（UGT1A1*28/*28）遺伝子型は.イリノテカンの毒性リスクが最も高い遺伝子型である。 UGT1A1*28対立遺伝子は.他の民族に比べて白人のがん患者でより頻繁に発生し.UGT1A1*28を持つ白人は.アジア人集団では比較的まれなイリノテカン毒性と有意に関連しています。 Hanらはさらに.UGT1A1 211AA(*6/*6)がイリノテカンによる好中球減少を誘発する重要な危険因子であることを示唆した。 しかし.UGT1Aと大腸がんの予後との関連は不明である。
(4) 切断修復クロス-コンプリーション遺伝子(ERCC)
白金製剤は腫瘍細胞に入り.DNAと結合して白金-DNA結合体を形成し.DNAの鎖間または鎖内の架橋を引き起こし.その結果.DNA複製が損なわれ.腫瘍細胞の分裂を阻害する。 白金製剤に対する耐性は.薬剤の蓄積量の減少.抱合体結合による薬剤毒性の除去.白金製剤によるDNA抱合体産生に対する耐性向上.DNA修復の向上という4つの主要経路で生じる。 ERCC1の一塩基多型（SNP）は.ERCC1遺伝子の118位のアスパラギンコドンにおいてCからTへの1塩基の変異があり.プラチナ製剤耐性と有意に関連している。ERCC1-118AAC→AAT転移は.ERCC1の翻訳のダウンレギュレーションと核酸除去修復能の低下をもたらす。 が減少します。 2005年にフランス国立科学研究所が.オキサリプラチンによる化学療法（ファーストラインまたはセカンドライン）を受けた大腸がん患者91人のERCC1-118 SNPをレトロスペクティブに調べたところ.FOLFOXレジメンで化学療法を受けた患者では.C/C遺伝子型はC/T遺伝子型よりも効率が低く.T/T遺伝子型は低いことが判明した。 また.別の研究では.ERCC1-118SNPは大腸がん患者の生存と関連していると結論付けている。
(5）グルタチオン-S-トランスフェラーゼ(GST)
GSTファミリーは.GSTA1.GSTP1.GSTPM1.GSTT1.GSTZ1Pの5つのアイソフォームからなる。 GSTP1のアミノ酸コドン105がイソロイシン（Ile）からバリン（Valine）に変換されることで.GSTP1が生成する。 Stoehlmacherらは.5-FU＋オキサリプラチン化学療法を受けた転移性大腸癌患者107人のGSTP1-105SNPをレトロスペクティブに検討し.Val純患者の生存期間中央値はValヘテロ接合体およびIle純患者に比べ有意に長かったという。 また.GSTP1-105SNPは.オキサリプラチンの神経毒性との関連が示唆されている。
V. まとめ
分子生物学.薬理遺伝学.ファーマコゲノミクスの理論や技術を大腸がんの治療指針として用いることは.予後の判定.薬効の予測.重篤な副作用の軽減に大きな価値を持ち.個別化治療の実現に向けた基礎となるものです。 近い将来.大腸がんの予知や治療の予測はより正確になり.治療レベルも高くなると考えられています。