国内外の糖尿病ガイドラインでは.専門家が一致してメトホルミンを糖尿病治療体系における選択薬として推奨しているが.臨床現場では多くの患者がメトホルミンに対して多くの誤解を持っている。本稿では.糖尿病と冠動脈心疾患の関係から.糖尿病診断・治療体系におけるメトホルミンの重要な位置づけを評価したい。
I. 糖尿病は冠動脈性心疾患のリスクと同等である
糖尿病は冠動脈性心疾患の等リスクであるという見解は.特に糖尿病と循環器内科に携わる医療関係者の間で確立している。この見解は.様々なエビデンスに基づくものである。まず.2003年にBartnik M教授が中心となって行ったヨーロッパ心臓研究の横断的調査で.ヨーロッパ25カ国110の研究施設から約5000人の冠動脈心疾患患者が集まり.冠動脈心疾患患者の71％が高血糖で.新たに糖尿病と診断された人が12％.空腹時血糖異常と耐糖能低下が28％.糖尿病が既知の人が31％であることが示されました。既知の糖尿病の割合は31％であった。
2005年に胡大益教授が中心となって行った横断調査では.中国7都市52病院の冠動脈心疾患患者3513人を対象に同様の調査を行い.冠動脈心疾患患者の77％が高血糖であり.高血圧患者の半分以上が高血糖であることが分かりました。また.緊急入院と待機入院でも同様の割合で高血糖が認められ.心筋梗塞によるストレス状態が高血糖の引き金になっているのではないことが示唆された。これら2つの研究から.冠動脈疾患群では高血糖の割合が高く.冠動脈疾患の発症に高血糖が重要な役割を担っている可能性が示唆された。
一方.2型糖尿病退行の観点からは.2型糖尿病患者の70％が心血管疾患で死亡し.冠動脈疾患による死亡リスクは2型糖尿病患者の方が非糖尿病患者の2～4倍高いことが.多くのエビデンスに基づき証明されている。また.心臓ステント留置後1年以内の心血管イベント発生率は.糖尿病患者の方が非糖尿病患者より有意に高く.長期生存率は非糖尿病患者より有意に低いことを示す研究もあります。
最も有名な研究はフィンランドのEast-West studyで.非糖尿病患者1373人と糖尿病患者1059人を登録し.7年間追跡して両群の致死性および非致死性心筋梗塞の発生率を比較したものである。その結果.心筋梗塞の既往のない糖尿病患者は.性・年齢で補正した後.心筋梗塞の既往のある非糖尿病患者と同等の冠動脈疾患死亡リスクを有していることが明らかになった。18年間の追跡調査では.糖尿病を合併している人の冠動脈疾患および急性心筋梗塞による死亡率が有意に高いことが示された。こうして.糖尿病は冠動脈疾患の等価危険因子であるという概念が生まれたのである。
II. 集中的な血糖降下作用と心血管効果
上記のように.糖尿病は心血管リスクと非常に強く関連しているので.注意深い血糖コントロールが冠動脈心疾患イベントのリスクをほぼ防ぐことは論理的であるべきである。しかし.この論理的な推論に大きな疑問を投げかけるエビデンスに基づく研究が相次ぎ.満足のいかない結果や矛盾する結果まで出て.科学的・臨床的思考が混乱に陥った。
最初は1型糖尿病の画期的な研究であるDCCT（Diabetes Control and Complications Study）で.最初の6年半で腎臓.眼底.末梢神経障害などの微小血管合併症に集中的なグルコース低下による著しい介入効果が見られたが.心血管疾患などの大血管疾患には効果が見られなかった.おそらく1型糖尿病の登録年齢が若いことと関係があるのではないか？2型糖尿病における集中的な血糖降下と心血管イベントに関するエビデンスに基づく研究でも.同様の結果が得られている。
一つは.1970年代に米国の大学群糖尿病プログラム（UGDP）の治療効果について.トシルブタミドとメトホルミンで治療した患者の冠動脈心疾患による死亡の増加（1％／年）が論争になったことである。UK Prospective Study of Diabetes（UKPDS）は.このような背景のもとに企画されたプロジェクト研究で.答えが求められていた疑問であるため.画期的なものであると言えます。集中的な血糖コントロールは微小血管合併症を減らすか？
集中的な血糖降下は.糖尿病における大血管疾患および死亡の発生を減らすことができるのか？インスリン.スルホニル尿素.メトホルミンで異なる血糖降下法の効果に違いはあるのか？スルホニル尿素は心筋の虚血前適応を阻害する可能性があり.スルホニル尿素による血糖低下は心血管系死亡率を増加させるか？インスリン療法に抗動脈硬化作用はあるのか？また.調査期間は1977年から1997年（追跡調査を含む）で.平均介入治療期間は11年であった。
目的は.集中糖質療法（FBG<6.0 mmol/l,HbA1c<7.0%) と合併症の関連を観察することであった。その結果.試験終了1< span="">0年後の集中治療群と従来治療群のHbA1cの差は0.9％であり.DCCTと同様の結果.すなわち微小血管障害.特にアルブミン尿は有意に減少するが心筋梗塞や脳卒中などの大血管疾患は減少せず.糖尿病関連死や全死因死亡には有意差がないことが判明しました。
しかし.メトホルミン治療の優位性は.体重過多の集団におけるサブグループ試験で.従来治療を受けた411例と集中治療を受けた1293例.集中治療を受けた群はさらにメトホルミン治療群（342例）とインスリンまたはスルホニル尿素治療群（951例）に分けられ.体重過多集団におけるメトホルミン治療により従来治療と比較して糖尿病関連のエンドポイントが32%低下（P=0. 0023）.糖尿病関連死亡のリスクを42％低減（P=0.017）.全死亡のリスクを36％低減（P=0.011）.心筋梗塞のリスクを39％低減（P=0.01）し.いずれも統計的に有意であったことがわかりました。
インスリンやスルホニルウレアによる集中的な糖質低下療法と比較して.メトホルミン投与群では大血管疾患や糖尿病関連のあらゆるエンドポイントのリスク.全死亡において統計的に有意な効果が認められましたが.微細血管障害についてはインスリンやスルホニルウレア投与で統計的に有意な効果は認められませんでした。さらに.メトホルミン投与群の治療特性を解析したところ.メトホルミン投与による体重増加はなく.低血糖の発生も少なく.空腹時インスリン濃度の有意な上昇も認められなかった。メトホルミンの良好な治療成績は.血糖値の低下だけではない可能性が示唆された。
その後のACCORD試験では.集中治療群ではHbA1cを6.0％以下に.標準治療群では7.0％～7.9％にコントロールし.血糖コントロールと合併症の関係をさらに観察しようとしたが.全死亡のリスクは集中治療群で従来治療群と比べて有意に大きいことがわかり.3年半で中止に追い込まれて内分泌領域で騒動が起こっている。
ADVANCE試験では.集中的な血糖降下治療群の目標HbA1c値を＜6.5％とし.5.5年終了時の平均HbA1c値は.標準治療群7.3%.集中治療群6.5%と0.8%の差があったが.やはり大血管症には効果が見られず.統計的に全死亡リスクには差が無かったとされている。同様に米国退役軍人研究VADTでは.集中治療群と従来治療群のHbA1cに大きな差があり（集中糖質治療群ではHbA1c＜6.0％に対し.標準群では8〜9％）.11.5年間の試験で心血管イベントに対する有益性のエビデンスは得られなかったという。
上記のエビデンスに基づく証拠から.異なる血糖降下モード間の心血管保護における大きな違いについて考察し.集中治療群における低血糖イベントまたは体重増加が良好な血糖コントロールの利点を相殺するかどうかを考える必要があるのではないでしょうか？VADT.PROACTIVE）で.集中治療群の平均体重増加は2.5kgであり.一方で重症低血糖の発生率はほぼ倍増することがわかりました。
したがって.2型糖尿病の心血管予防において.グルコース低下は血圧.脂質.体重コントロールよりもやや価値が低く.特に肥満の2型糖尿病では体重と低血糖反応を増加させる薬剤の使用を防ぐことが賢明である可能性があります。
第三に.2型糖尿病の治療薬としてメトホルミン療法が選択される根拠として
グアニジンの応用は中世にさかのぼることができます。1920~1950年.フェニルエチルグアニジン.ブチルグアニジン.メトホルミンなど多くのグアニジン誘導体が相次いで合成されたが.インスリンの出現と重なり.メトホルミン製剤の応用に影響があった。メトホルミンが初めて臨床で使用されたのは1957年になってからである。フェネチジンとブチルビグアニドは乳酸アシドーシスの危険性から市場から撤退し.ビグアナイド系製剤のうちメトホルミンだけが現在も臨床で使用されている。
1995年.11の研究を含むメタアナリシスによりメトホルミンの有効性が確認され.同年メトホルミンは2型糖尿病の治療薬としてFDAから正式に承認された。1998年UKPDSでメトホルミンの明確な心臓保護作用が最初に確認され.メトホルミンはエビデンスに基づく医療において新たな段階へ押し上げられました。
UKPDS試験では.新たに2型糖尿病と診断された患者さんにメトホルミンを投与したところ.糖尿病関連のエンドポイントイベントと死亡がそれぞれ32％と42％減少し.全死亡と心筋梗塞のリスクは36％と39％減少したことから.代謝記憶作用があることが判明しました。メトホルミンによる20年間の治療後.試験終了時のフォローアップ段階で両群のHbA1cの差が消失したにもかかわらず.集中治療群ではA持続的な心血管ベネフィットが認められました。
2012年に行われた35の試験のメタ解析では.メトホルミンは単剤または他の薬剤との併用で.HbA1cをさらに低下させる効果があることが示されました。PRESTO試験では.メトホルミンと非インスリン感作性類似薬のグルコース低下パターンの効果を比較し.メトホルミンがあらゆる臨床イベント.心筋梗塞および死亡のリスクを有意に低下させることが確認されています。
注目すべきは.中国における冠動脈疾患を有する2型糖尿病に対するSPREAD試験で.メトホルミン治療により冠動脈イベントのリスクがグリピジドに比べ46%減少し.その有用性が確認されたことである。メトホルミンの血糖降下作用には用量依存性（500～2000mg/d）があり.至適有効量は2000mg/dであることが多くの研究で示されている。中国で現在使用されている用量では一般的に不十分であり.メトホルミンは肥満の2型糖尿病患者と非肥満の2型糖尿病患者でHbA1cを下げる効果が同等であることが研究により示されている。
メトホルミンは.2型糖尿病患者の治療薬として選択されています。上記の研究エビデンスにより.メトホルミンは2型糖尿病における第一選択薬の礎となることが確立されました。2014年に「新規に診断されたT2DM患者の治療におけるアカルボースとメトホルミンの有効性の比較試験」が発表され.アカルボースとメトホルミンが同様の有効性と安全性を有することが初めて明らかになりましたが.アカルボースとメトホルミンが同様の心臓保護作用を有するという根拠は未だ十分ではありません。しかし.アカルボースとメトホルミンの心保護作用が類似しているというエビデンスはまだ不十分であり.アカルボースがメトホルミンに代わって第一選択薬となる根拠は十分とはいえない。
メトホルミンの優れた心臓保護効果を考慮し.国内外の主要なガイドラインでは.特定の禁忌がない場合.2型糖尿病の治療中はメトホルミンを維持することが望ましいとされています。
メトホルミンを第一選択薬とする他の理由は.その潜在的な抗腫瘍効果であり.メトホルミン治療が2型糖尿病との併用で様々な悪性腫瘍の転帰を改善することを示す多くの研究文献があり.さらに研究が必要であるとされています。
第四に.メトホルミン使用の注意点です。
主要なガイドラインで第一選択薬に押し上げられたとはいえ.完璧な薬剤はなく.メトホルミンも例外ではありません。
しかし.プロセスの具体的な使用では.次の事項に注意を払う必要があります。
1.腎臓の安全性について：慢性腎臓病（CKD）ステージ3a以上では一般的に投与量を減らすべきという2014中国糖尿病性腎症予防と治療の専門家のコンセンサスによると.eGFR < 45 ml /（分・1.73 m2）を中止.腎不全メトホルムと乳酸が蓄積しやすいためです。2014年中国メトホルミン臨床応用専門家のコンセンサスは.糸球体濾過量（eGFR）値によって推定されるべきは調整されるべきである：eGFR≥60ml/（分-1.73m2）は安全に使用することができます.eGFR 45〜60ml/（分-1.73m2）は慎重に使用する必要があります.eGFR <45ml/（分-1.73m2）が中断する必要があります。
腎機能が正常な患者では.撮影前にメトホルミンを中止する必要はないが.医師の指導のもと造影剤使用後48～72時間中止し.腎機能が正常であることを確認後.薬剤を継続できる。腎機能異常の患者では.造影剤及び全身麻酔使用前の48時間は一時的に中止し.その後48～72時間中止し.腎機能が正常であることを確認した後に薬剤を継続することができる。
2.急性心不全や睡眠時無呼吸症候群などの慢性低酸素状態では乳酸アシドーシスを起こしやすく.血中乳酸濃度の検出に注意を払う必要があります。しかし.ICU病棟の心不全患者におけるインスリンによる心不全悪化のリスクは.メトホルミンよりもはるかに大きいのが実情である。心不全は禁忌に挙げられていますが.メトホルミンが心不全を引き起こすというエビデンスに基づく根拠はなく.2014年のADA糖尿病ガイドラインでも.腎機能が正常であれば安定したCHF患者にメトホルミンを使用することができると記載されています。
3.肝機能の安全性。血清トランスアミナーゼが正常上限の3倍を超える患者には.メトホルミンの使用を避ける必要がある。
4.年齢相応の集団。メトホルミン専門家のコンセンサスによると.メトホルミンはl0歳以上の小児に使用することができ.65歳以上10歳未満の高齢糖尿病患者は.最大の薬剤を使用することをお勧めしませんし.少量から始め.個々の患者のeGFRを計算して.薬の使用を導くために.高齢糖尿病患者のメトホルミン治療の妥当なアプリケーションは良い血糖降下作用を得ることができる.少ない低血糖リスクは高齢者にとって有益ですが.腎機能の定期的な監視（3から6ヶ月に一度）必要である。メトホルミンは.現在.米国FDAが承認している経口薬の中で.1型糖尿病患者に使用できる唯一の薬剤です。
5.胃腸反応と肝・腎毒性：メトホルミンの主な副作用は胃腸反応で.ほとんどが治療初期に起こります（大部分は最初のl0週間に起こります）。治療期間の延長に伴い.患者さんは徐々に耐えられるようになり.あるいは症状が消失します。少量から開始し.徐々に増量し.必要に応じて用量を調整し.非徐放性製剤を少量ずつ食事と一緒に服用することにより.胃腸反応を軽減することができます。
メトホルミンには肝・腎毒性はなく.腎臓への排泄割合が高いだけで.アミノグリコシド系抗生物質の腎毒性とは本質的に異なるものである。このあたりは.糖尿病患者さんやそのご家族が誤解しやすいところです。
6.多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)の治療。PCOSはメトホルミンの適応症ではありませんが.メトホルミンは10年以上前からPCOSの治療に国内外で適用されています。米国内分泌学会では.2型糖尿病やIGTを合併したPCOSの患者さんで.生活習慣への介入（第一選択治療）がうまくいかない場合や.月経不順で避妊ができない場合（第二選択治療）に.治療薬としてメトホルミンを推奨しています。
7.妊娠中の使用：インスリン抵抗性の明らかな傾向を持つ肥満妊婦のために.インスリン療法の使用は最良の選択ではありませんが.クラスB薬のFDA妊娠薬の分類では.中国のファーマコビジランス部門は.妊娠中の女性のためにメトホルミンを承認していない。
8.メトホルミンとビタミンB12欠乏症：経口メトホルミン服用患者のビタミンB12欠乏症の証拠があり.適切にビタミンB12を補充する必要があります。
9..禁忌。
（1）血清クレアチニン値.男性≧132μmol/L（1.5mg/d1）.女性≧124μmol/L（1.4mg/d1）又はeGFR＜45ml/（min・1.73m2）＞は禁止されています。
(2)CHF.その他薬物療法を必要とする重篤な心疾患または肺疾患。
(3)重度の感染症や外傷.大手術.臨床的な低血圧や低酸素症など。
(4)メトホルミン塩酸塩に対する既知のアレルギーのある方。
(5)昏睡状態を伴う.または伴わない糖尿病性ケトアシドーシスを含む急性または慢性の代謝性アシドーシス。
(6)アルコール依存症。
(7)血管内ヨード造影剤を投与されている方は.一時的に中止してください。
(8)ビタミンB12と葉酸の欠乏症が改善されていない方。
要するに.高齢者や青少年.複雑な条件を持つ患者では.薬を使用する前に慎重に薬の指示を読んで.薬物相互作用に注意を払う必要があります.そのような心房細動の患者として.ワルファリンで抗凝固.メトフォルミンなどの経口は出血のリスクを高める原因ワルファリンの抗凝固効果を強化する可能性があります。