2014年.オラパリブは進行性卵巣がんの治療薬としてFDA（米国食品医薬品局）から正式に指定されました。上皮性卵巣がん.卵管がん.原発性腹膜がんの患者さんの維持療法として.寛解（remission）またはPR（partial remission）を目指します。
オラパリブは.臨床治療への適応がよく.効果が高く.毒性が低く.コントロールしやすいという利点があるため.がんとの闘いにおいて繰り返し使用されています。 また.BRCA（乳がん感受性遺伝子）変異を持つ患者さんにとっては「宿敵」であり.その腫瘍細胞に対して二重の抑制効果を発揮するのです。
では.BRCA遺伝子変異を持つ患者さんのがん細胞を倍増させるために.オラパリブは何を提供するのでしょうか。
PARP阻害剤：BRCA変異卵巣癌の悪夢!
卵巣がんの10％は遺伝子変異が関係しており.DNA損傷修復に関わる腫瘍抑制遺伝子をコードするBRCA1.BRCA2の変異は卵巣がんの重要な原因であるという研究結果が発表されています。 BRCA遺伝子変異を受け継いだ女性では.他の非定型染色体関連遺伝子と比較して.卵巣がんのリスクが大幅に増加します。
ポリADPリボースポリメラーゼ-1（PARP-1）は.DNA損傷修復に関わる核内タンパク質で.一本鎖または二本鎖のDNA損傷を認識して結合し.DNA損傷シグナル伝達経路を仲介しています。 Olaparibは.DNA修復を阻害するPARP阻害剤である。
PARP阻害剤がBRCA変異がんにとって悪夢である理由は.PARP阻害剤がDNA修復を阻害することに加え.BRCA変異によるがんはもともとDNA修復に欠陥があるため.PARP阻害剤に極めて敏感であるためである。 したがって.BRCA変異型がんは.PARP阻害剤の存在下でDNAを修復しようとすると.もっと大変なことになるのです このように.オラパリブの登場は.BRCA変異卵巣がんの患者さんにとって大きな恩恵となり得るのです。 ここでは.オラパリブの効果を確認するための臨床試験についてご紹介します
ハイライト試験でオラパリブの治療状況が固まる
。
このたび.有力医学雑誌Lancet Oncologyに.プラチナ感受性でBRCA1または2変異のある再発卵巣がん患者の維持療法におけるオラパリブの有効性を検討する国際多施設共同無作為化比較第Ⅲ相臨床試験が掲載されました。 strong＞になります。
本試験では.卵巣がん.卵管がん.原発性腹膜がんの患者さん295名を対象に.試験群（オラパリブ群）と対照群（プラセボ群）で維持療法にランダム化しました（試験群：196名.対照群：99名）。 試験群にはオラパリブ錠剤（300mg：150mg×2）を1日2回経口投与し.対照群には同量のプラセボを投与しました。 試験の評価は.無増悪生存期間（PFS）の推定値であった。
調査の結果.以下のことが明らかになりました：
1.
1.オラパリブ投与群のPFS中央値は.プラセボ投与群の3倍以上であった！（治験責任医師による評価）。PFSの中央値は.オラパリブ群で19.1カ月.対照群で5.5カ月であった。 オラパリブはプラセボに比べ.がん患者の進行リスクを70％減少させました。
。
2.1年無病生存率はオラパリブ群65％対21％.2年無病生存率は対照群43％対15％であった。 これは.オラパリブ群は対照群の約3倍の無増悪生存率であったことを示唆しているのだ!
3.
3.過去にベバシズマブの投与を受けたことのある参加者の場合.オラパリブ群のPFS中央値は17.0カ月で.対照群の5.1カ月を大きく上回りました。 したがって.過去にベバシズマブで治療したことは.この患者のオラパリブの治療成績に影響を与えなかった。
。
4. BRCA変異を有する参加者のうち.97%（286名）.オラパリブ群190名.対照群96名。 同様に.PFS中央値は対照群に比べオラパリブ群で有意に高かった（19.3ヶ月対5.5ヶ月）。
本試験では.プラチナ製剤感受性でBRCA1/2変異を有する再発卵巣がん患者において.オラパリブが治療成績を改善し.無増悪生存期間を有意かつ効果的に延長することが示されました。
。
オラパリブは非常に有効ですが.安全性はどうなのでしょうか？
リラクゼーション! オラパリブの安全性プロファイルは良好
上記の試験から.オラパリブ群と対照群で最も多く見られたグレード1～2の有害反応は.吐き気.疲労または脱力感.嘔吐.腹痛.下痢でした。 しかし.グレード3～5の副作用の発現率は両群とも低かった。
オラパリブ群で最も多く見られたグレード3以上の有害反応は貧血でした。 輸血を必要とした患者は.オラパリブ群では18％（35人）であったのに対し.対照群では1％（1人）であった。 また.グレード3以上の副作用として.好中球減少症.血小板減少症が認められましたが.その発現率は両群で有意差は認められませんでした。 重篤な副作用は.オラパリブ投与群では18％（35例）.対照群では8％（8例）に発現しました。
以上のことから.本試験はプラチナ製剤感受性のBRCA遺伝子変異再発難治性卵巣がん患者の維持療法におけるオラパリブの有効性を検討した初の第III相試験であると言えます。 その結果.オラパリブはプラセボと比較して患者さんの無増悪生存期間を有意に改善し.患者さんのQOLに有意な悪影響を及ぼさないことがわかりました。
。
しかし.本試験の全体データはまだ成熟しておらず.オラパリブ群におけるPFSの延長が生存率向上に直結するかどうかは不明である。 オラパリブが卵巣がん患者の維持療法に有効な低毒性抗がん剤であることが.時の試練によって証明されることを.これからも期待したいですね