自己免疫疾患は.肝障害を主な原因とするリウマチ性免疫疾患群である。 原発性硬化性胆管炎（PSC）。 近年.自己免疫性肝疾患は.病因・病態と診断・治療の両面から国内外で探求されており.以下に最近の進歩の一端を紹介する。
第1節 自己免疫性肝炎に関する研究の進展。
AIHは1950年代に詳しく記述され.その後「原因不明の肝炎」「ループス肝炎」などさまざまな名称がつけられてきましたが.その研究はほとんど進んでおらず.この10年で研究が進むにつれて.唯一 “AIHは.小児から成人まで年齢に関係なく発症し.多くの場合.継続的な進行や疾患の変動が見られる原因不明の慢性肝炎です。 AIHは.血清中の抗体の種類によって3つの亜型に分類されます。 放置すると.肝硬変や肝臓がんに進行することもあります。 治療は主にグルココルチコイド単独またはアザチオプリンとの併用で行われます。 近年.AIHに関する国際的な研究が盛んに行われており.AIHに対する認識が高まるにつれ.本疾患は中国でも珍しい病気ではないものの.多くの臨床医が十分な知識を持たず.多くのAIH患者が適時に診断・治療されないままになっていることが分かっています。
I. 疫学
AIHは主に女性に見られ.年齢に関係なく発症する可能性があります。 世界的な疫学データは不足していますが.西ヨーロッパや北米の白人におけるAIHの発症率は0.1-1.2/10万人.北欧の人々の年間発症率は1.9/10万人.有病率は約16.9/10万人.アメリカのアラガス集団における有病率が最も高く.42.9/10万人.日本の集団における有病率は最も低く.42.9/10万人と言われています。 日本人の有病率は0.08-0.15/10万人と最も低く.世界的にはHCVなどのウイルス性肝炎やHBV感染が多いため.B型およびC型慢性肝炎の合併によりAIHが見逃されることがあります。したがって.実際の発生率は報告されている有病率より高いと推定され.中国におけるAIHの正確な発生率と有病率はまだ分かっていません。
II.病態
1.遺伝的感受性
AIHの発症には遺伝的要因が関係しており.その遺伝的感受性については.6番染色体の破断腕にある組織適合抗原（MHC）遺伝子系の構成要素であるヒト白血球抗原（HLA）遺伝子の研究がほとんどである。 最近の研究では.I型AIHは遺伝的感受性が強く.特に白人ではHLA-DR3血清型と強く関連していることが示されています。HLA-DR3陰性のI型AIHの大部分はHLA-DR4と関連しています。 HLA-DR3に関連するI型AIHは発症が早く.女性の小児や若年女性に多く.重症です。HLA-DR4に関連するI型AIHは成人に多く.比較的軽度で.肝外症状があり.コルチゾール療法に良好な反応を示します。 HLA-DR3に関連するI型AIHは日本ではまれであり.HLA-DR4に関連することが多い。
HLA-DRB1*0301.DRB3*0101.DQAl*0501.DQB1*0201ハプログループの高い頻度は.HLA-DRB1*1301アレルを持つ南米の集団.DRB1*0405とDQB1*0401を持つ日本.およびHLA-と関連したI型AIHの子供と関連しています。 DRB1*03とHLA-DRB1*13の対立遺伝子。 RB1*1501は.DRB1*0301のロイシンとリジンに代わってDRbの67と71にそれぞれイソロイシンとアラニンであり.抗原結合の性質が変化して.コーカサス集団の保護遺伝子である。 黒人のAIH患者は.従来の免疫抑制剤に対する効果が低く.非黒人のAIH患者よりも予後が悪いと言われています。
DRB1*0301または（および）DRB1*0401も.AIHの臨床像に大きな影響を与えることが分かっています。 DRB1*0401陽性の患者さんと比較して.DRB1*0301陽性の患者さんは.若年でホルモン療法への反応性が低く.寛解の維持期間が短く.再発しやすく.肝不全で死亡することが多いようです。 一方.DRB1*0401陽性患者は.通常.高齢の女性で.他の自己免疫疾患を併発していることが多く.ホルモン療法で容易に寛解を維持することができます。
II型AIHの遺伝的感受性遺伝子は明確にされておらず.HLA-DRB1.HLA-DQBとの関連が考えられるとの報告がある。 HLA-DR2は北欧白人で.HLA-DRB1*1302はアルゼンチン人で保護的であるという。
AIHの遺伝的感受性は.MHC遺伝子のクラス3領域にある腫瘍壊死因子（TNF）遺伝子多型との関連も示されています。 TNF-α遺伝子の308座の多型は.北米やヨーロッパではI型AIHと関連があると考えられていますが.日本人やブラジル人ではその関連は見つかっていません。 また.最近.Fas遺伝子の多型がAIHの感受性と関連することが報告されていますが.逆にAIHの感受性とは関連せず.AIHにおける肝硬変の早期発症と関連するとの報告もされています。
2.環境要因
分子模倣は.ある種のウイルスからのペプチドが肝細胞からの抗原と交差免疫反応を形成することを示唆しているが.これらのウイルスの決定的な証拠を見つけることは非常に難しい。これは主に免疫の「ラグ効果」.すなわちウイルスが感染してからかなり時間が経過しないと交差免疫反応は現れないため.さらにウイルス感染の証拠を見つけることが困難であるためである。 関与すると考えられているウイルスは.麻疹ウイルス.肝炎ウイルス.サイトメガロウイルス.EBVなどがあり.中でもHCVやHAVなどの肝炎ウイルスに関連するエビデンスが多いと考えられています。
メチルドパ.フラントイン.ジクロフェナク.インターフェロン.ミノマイシン.アバスタチンなどの特定の薬剤は.AIHを誘発することがあります。 大柴胡湯などの一部の漢方成分は.AIHの発症と関連があると考えられています。
3.自己標的抗原
自己免疫カスケード反応は.CTL細胞や免疫グロブリンが自己の標的抗原に結合することで始まります。 現在.AIH患者の肝細胞表面に特異的に存在するシアル酸糖タンパク質受容体が標的抗原であると考えられており.免疫組織化学的に肝細胞周辺に高発現することが分かっています。 II型AIHの特異的自己抗原は.ほとんどがCYP2D6と考えられていますが.新たにCYP2D6（245-254）標的に対するCD8 T細胞免疫応答が2型AIHの免疫応答様式である可能性が報告されています。
4.肝細胞の免疫低下機構。
AIHにおける免疫病理学的傷害のメカニズムには.主に次の2つの側面がある。(1) 細胞媒介性細胞傷害：CD4+ T細胞が活性化して細胞傷害性Tリンパ球に分化し.リンパカインを放出して肝細胞を直接破壊するか.パーフォリンによって肝細胞を直接溶血させる。 AIH患者の肝細胞組織には.抗原感作された疾患特異的細胞傷害性Tリンパ球が存在することが証明されています。 (2) 細胞媒介性抗体依存性細胞傷害：AIHの形質細胞は.T細胞と協調して肝細胞の抗原成分に対する自己抗体を大量に分泌・生産し.これが肝細胞膜のタンパク質成分と反応して免疫複合体を形成し.ナチュラルキラーがFC受容体を介してこの免疫複合体を認識して肝細胞の溶解・破壊を起こす。
5.AIHの病態における制御性T細胞の役割。
CD4+CD25+制御性T細胞（TReg）は.免疫の安定性の維持に重要な役割を果たす。1995年に坂口らは.免疫のない（ナイーブ）マウスの末梢循環中のCD4+ T細胞の5％から10％が.CD25（IL2α鎖）表面分子を発現していることを発見した。 T細胞欠損マウスにCD4+T細胞をCD25+T細胞とともに除去して移植すると.自己免疫性甲状腺炎.胃炎.1型糖尿病など.宿主のさまざまな臓器に自己免疫疾患が発生したが.CD4+CD25+T細胞をCD4モノ陽性細胞とともに共移植すると.自己免疫疾患の発生を予防できることが分かった。 この過程は.CD4+CD25+ T細胞が自己免疫寛容の維持における主要な要因の一つであることを示唆している。
自己免疫反応は.主に自己の抗原に対する免疫系による免疫反応である。 この反応が高じると.自分自身の組織や臓器にダメージを与え.自己免疫疾患を引き起こす可能性があるのです。 免疫学的理論によれば.自己免疫寛容が達成されるメカニズムとして.クローンクリアランス.免疫不全.免疫無視があることが示唆されている。 これら3つは.いずれも受動的な方法で自己免疫寛容を達成する。 一方.TRegは能動的に耐性を獲得し.末梢耐性に重要な役割を担っている。 自己抗原は.TRegを誘導して自己侵入T細胞を抑制し.自己免疫疾患を抑制する。
最近の研究では.CD4+CD25+ T細胞数の減少やFoxP3遺伝子発現のダウンレギュレーションによって証明されるように.AIHにおいてもTReg機能不全が存在することが示唆されています。 さらなる研究により.CD4+CD25+T細胞はCD8+細胞と直接接触し.IL-4.IL-10.TGF-1を分泌することが必要であることが示された。 -B細胞活性化因子（腫瘍壊死因子ファミリータンパク質）の分泌は.AIH疾患に関連している可能性があり.血清レベルの高さは患者のALT.ASTおよびTBilの高さと関連しています。 最近.免疫調節分子であるPD-1/PD-L1の制御異常がAIHの発症や進展に関連している可能性が報告されています。
臨床症状
1.臨床的特徴
AIHは年齢に関係なく発症し.約7割から8割が女性で.様々な発症様式があります。 AIH患者の症状は.他の肝炎に特有のものではありませんが.疲労感.眠気.肝臓の不快感.食欲不振.吐き気.腹痛.そう痒症.関節痛.一部の患者では断続的な微熱.女性では少量の月経などです。 患者によっては黄疸.皮疹.肝掌握.クモ状母斑などを認めます。重い肝炎の場合.重度の黄疸とPTの延長を伴うことが多いです。 AIH患者の約17-48％は他の自己免疫疾患.主に甲状腺炎.滑膜炎.十二指腸潰瘍.1型糖尿病.関節リウマチ.ドライ症候群.炎症性腸炎を合併しています。 このうち.最初の3つは最も一般的なものです。
2.生化学的検査
生化学的変化は主に血清トランスアミナーゼとビリルビンの上昇として現れ.アルカリホスファターゼとトランスペプチダーゼは軽度に上昇することがある.ガンマグロブリンの上昇はよく見られ.主にIgGの上昇が優位で.IgMの上昇は目立たないか軽度であるがPBCより上昇のレベルは低く.血沈は軽度上昇か正常.最近AIHで膵悪性腫瘍に対する反応の指標であるCA 199が著しく上昇する例が報告された 最近の事例では.膵臓の悪性腫瘍の指標であるCA199がAIHで有意に上昇し.ホルモン治療により正常値に戻ったことが報告されています。
3.自己抗体とサブタイプ
現在.AIHは血清免疫指標の違いにより.臨床的に3つのサブタイプに分類されることが多く.それぞれ臨床症状や治療効果に特徴があります。 SMAの主な標的抗原はF-アクチンで.AIH患者の87％がSMA単独（33％）および併用で陽性となる。 これらの患者の70％以上は40歳未満の女性であり.約40％が急性肝炎を発症し.少数が劇症型を呈する。 25％が肝硬変を発症することから.I型AIHには無症状で進行性の不顕性期が存在することが示唆される。
肝組織におけるI型AIHの自己標的抗原は不明である。 抗シアロ糖タンパク質受容体抗体もしばしば認められることから.シアロ糖タンパク質受容体は肝細胞表面に存在するI型AIHの自己標的抗原の一つではないかと推測されてきたが.最近の研究により.抗シアロ糖タンパク質受容体抗体は他の型のAIHにも存在すること.すべてのAIHの特異的免疫指標であること.この抗体の陽性が疾患活動性と関連していることが明らかにされた。 現在.抗アクチン抗体は比較的特異的な自己抗体と考えられており.フランスで行われた多施設共同臨床試験では.AIH患者において抗アクチン抗体の高力価.非AIH患者および正常対照者においても高力価であるが.低力価であることが確認されている。 しかし.ここ2年ほど.特にSMA陽性患者においてこの抗体が注目されるようになり.SMA陽性の力価が高くなると.抗アクチン抗体の陽性率も高くなると考えられています。 SMA抗体価が1：160以上の患者はすべて抗アクチン抗体が陽性で.この抗体（ELISAで調べる）とSMA（間接免疫蛍光法で検出）を比較している人もいます。 両者の特異度.精度は同じであったが.抗アクチン抗体の感度はSMAより有意に高く.検査も簡便であったことがわかった。
II型AIHは.ヨーロッパではAIHの約20％.米国ではAIHの4％を占め.頻度は低く.主に抗肝・腎ミクロソーム抗体I（抗LKM-1）が陽性であることが特徴的です。 このタイプは主に女性や子供に見られますが.大人にも見られ.その割合は約20％です。 このタイプは劇症型が多く.肝硬変に進行する傾向があります。 このタイプの自己標的抗原は.チトクロームモノオキシゲナーゼP450IID6（CYP2D6）のみ同定されています。 In vitroの研究では.抗LKM-1抗体がこの酵素の活性を阻害することが示されており.P450IID6を抗原として用いることで.AIHの動物モデルの発症を誘導することができるのである。 もう一つの自己抗体である肝サイトゾル1型抗体（抗LC1）は.II型AIHにしばしば認められます。 抗LC1抗体陽性の患者さんは.通常.比較的高齢で.比較的重度の病変を有しています。 血清中の抗LC1濃度は.しばしばアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼの濃度と平行しており.疾患活動性の鋭敏な指標となる。II型AIH患者の15％は.自己免疫性ポリグランドラー症候群（APS1）を併発している可能性がある：ASP1は主に外胚葉性である。 ASP1は.外胚葉形成不全.粘膜皮膚カンジダ感染症.各種内分泌器官（副甲状腺.卵巣.副腎）の機能不全を特徴とする疾患である。 APS1の患者さんは.ホルモン療法への反応性が低い。
III型AIHの特徴的な自己抗体は.抗可溶性肝抗原/肝膵臓（抗SLA/LP）である。 それが認識する自己抗原は.肝細胞の血漿中にある可溶性の50KDタンパク質分子で.おそらくトランスポーター核タンパク質複合体であると思われる。 免疫遺伝学的特徴.臨床的特徴.免疫抑制療法への反応性の点で.従来のI型AIHと非常に類似しているため.多くの学者は.特別な型として分類する必要はなく.I型AIHの特殊型として分類すればよいと主張しています。 この抗体はAIHに対して高い特異性を有していますが.その陽性率は10〜30％程度と低く.また.この抗体による免疫抑制療法を受けると免疫抑制療法を受けた患者も増加します。 この抗体が陽性であるAIHの患者さんは.重篤で急速に進行する肝病変を有することが多く.薬剤を中止すると再発しやすいと言われています。
その他.核周囲抗好中球細胞質抗体があり.I型AIHでは50～90％陽性.II型AIHでは極めて稀で.IgG1が主体となっています。 AIHでは.核周囲の抗好中球細胞質抗体の力価は一般に高いが.予後の目安にはならない。 ある研究では.抗カルジオリピン抗体の陽性率は.AIH患者ではHCV.HBV.非自己免疫性肝疾患および健常対照者に比べて有意に高く.AIHの進行度とは相関するが.患者の臨床特性とは相関しないことが明らかにされました。
4.小児におけるAIHの特徴
白人の小児142人の臨床分析では.一般的な臨床症状は黄疸（58%）.倦怠感（57%）.食欲不振（47%）.腹痛（38%）.蒼白（26%）で.小児の73%が1型.25%が2型.急性肝炎が52%.軽い炎症性症状が10%.肝硬変が38%であった。 小児の急性肝炎の割合は52％で.軽度の炎症症状が10％.肝硬変が38％であった。 小児におけるAIHの発症率に男女差はなく.90％が強い炎症反応や肝硬変を有しており.成人よりも多いと結論づけています。
IV. 病理学
AIHの病理変化は主に慢性肝炎のもので.典型的な変化もあるが特異性に欠ける。 AIHの典型的な病理変化は主に界面炎として現れ.ほとんどが中等度から重症で.重症例では小葉肝炎もあり.合流部と合流部.合流部と隔壁の間に橋絡壊死が見られる；小葉界面.小葉壊死部.合流部周辺にはリンパを主とする炎症細胞が多く見られる 小葉界面では.炎症や壊死が激しい部位に多く.バラの花びらのように並んだ肝細胞が見られることから.壊死後の肝細胞の再生が現れている可能性が示唆される。 壊死後の肝細胞の再生の現れである。 胆管損傷や過形成はまれですが.胆管の軽度の可逆的変化が.より重篤な門脈の炎症に関与している可能性があります。 肝線維化は.肝硬変に進行すると線維性隔壁が見られるものの.合流部周辺や肝類洞部では軽度から中等度の過形成が多く.重度の発現はあまり見られません。
V. 診断と鑑別診断
AIHの診断を確定する特定の臨床検査指標はなく.臨床症状.臨床検査.肝病理を総合して診断する必要があります。 国際自己免疫性肝炎グループ（IAIHG）は1999年にAIHの診断基準を改訂しました。 新しい診断基準はAIHの診断の感度と特異性を著しく改善しましたが.特定の症例.特に小児の場合.必ずしも正確ではありません。 小児のAIHの診断は成人とは若干異なり.小児は成人より自己抗体のレベルが低いため.自己抗体がどのレベルでも陽性であれば.他の必要条件とともにAIHの診断に十分ですが.自己抗体のレベルにかかわらず.成人でも小児でも自己抗体だけがAIHの診断の条件にはならないことを強調することが重要です。
AIHの診断では.まず肝臓に関連するウイルス感染症（主にA型.B型.C型.D型.E型肝炎ウイルス感染症）による病変.EBV.単純ヘルペスウイルス.サイトメガロウイルス.帯状疱疹ウイルス感染症による肝臓障害.薬剤性肝障害.アルコール性肝障害などの除外が必要である。 また.原発性胆汁性肝硬変.原発性硬化性胆管炎.ウィルソン病.色素性疾患.α-アンチトリプシン欠損症候群との関連も必要である。
VI. 重複する症候群。
自己免疫性肝疾患の重複症候群とは.2つの自己免疫性肝疾患の臨床症状.血清学的および組織学的特徴を同時に.あるいは疾患の経過中に有するものである。 最も一般的なのは.AIH/PBCとAIH/PSCの重複する症候群です。
AIH/PBCオーバーラップ症候群の診断には.(1)AIHではALP>2ULNまたはGGT>5ULN.(2)AMA陽性.(3)「赤い尿細管サイン」を伴う病理学的損傷の組織所見.という2つか3つの臨床特徴がそれぞれ必要です。 5ULN; (2) IgG > 2ULN または SMA 陽性; (3) 中等度または重度の大動脈周囲断片壊死を示す組織学的所見。
AIH/PBCオーバーラップ症候群は.実は病気の進行のある段階で.肝臓の組織学的変化はAIHを示すが.免疫学的変化（抗ミトコンドリア抗体M2陽性）はPBCの変化と一致する.AIH.あるいはPBCの症状であると言われています。 このオーバーラップ症候群の臨床経過や治療に対する反応は.典型的なAIHと同様である。
抗ミトコンドリア陰性PBCに対して「自己免疫性胆管炎」という言葉が当て嵌まるのは議論の余地があり.抗ミトコンドリア抗体や他の抗核抗体（例えば抗SP100や抗GP210）をPBCに比較的特異的に検出する免疫スポット法およびELISA法を適用すると様々な自己抗体が得られ.この重複の複雑さが示唆されています。 このことは.このオーバーラップ症候群の複雑さを示唆しています。
AIH/PSCの鑑別と分類はより困難で.小児患者には「自己免疫性硬化性胆管炎」という用語を使用することが示唆されていますが.成人患者に対する標準化はされていません。 AIH患者において組織学的な胆管障害.ALPやGGTなどの胆管酵素の上昇.あるいはそう痒症.炎症性腸疾患.免疫抑制療法不応などの臨床症状が認められる場合は.AIH/PSC重複症候群の存在を疑った方がよいでしょう。
VII.治療
1970年代以降.海外の大規模なサンプルを用いた多くの無作為化比較試験により.より重症のAIHに対してグルココルチコイド単独またはアザチオプリンとの併用で治療すると.患者の臨床症状.生化学検査.肝病理が著しく改善し.生存期間が延長することが示されています。 AIHの患者さんの生存率は.無治療で3年後50％.10年後10％と多くの研究により示されています。ホルモン療法により60-80％の患者さんが成功し.10年後90％.肝硬変のない患者さんでは20年後80％.肝硬変を発症した患者さんは20年後40％の生存率となり.一度完全奏功すればアザチオプリン単独による維持療法は90%以上の患者さんに成功すると言われています。 完全寛解が得られれば.アザチオプリン単独による維持療法は90％以上の患者さんで成功します。 AIH治療のための新薬やレジメンの最近の進歩は遅く.初期および維持レジメンの選択.再発治療.薬剤の副作用や忍容性.患者のコンプライアンス.妊娠中の治療など.大きな課題となっています。
米国肝臓学会（AASLD）は.その適応症.治療レジメン.治療エンドポイント.薬剤中止後の再発治療.予後不良時の治療などを詳細に記述しており.臨床的な価値が高い。 現在.中国ではAIHの治療に関する推奨事項が不足しており.国内の専門家は.AASLDの推奨事項を参照することはできるが.盲目にコピーするのではなく.患者の特定の状況に合わせて個別に適応すべきと提言しています。
まず.どのような患者さんに治療が必要かを定義します。 治療を決定する上で.肝臓の組織学的状態は重要な要素です。界面炎が存在する限り.ALTやGLOの値が肝臓障害の程度とあまり相関しないことがあるので.ALTやGLOの値にかかわらずコルチゾールまたはコルチゾールとアザチオプリン併用治療が必要とされます。 門脈部だけの炎症の場合は.ALTやGLOの値や臨床症状によって治療法が異なります。 線維化を伴わない軽度の門脈炎のみの無症状患者においては.治療を控えることもあるが.病理学的変化を含む様々な臨床的特徴が増悪し.治療の判断が随時調整される可能性があるため.常に検討を行う必要がある。
次に考えるべきは.どの治療法を選択するかということです。 現在.AIHの導入療法は.ホルモン療法単独と低用量ホルモン＋アザチオプリン併用療法の2本柱で構成されています。 ホルモン療法単独では.プレドニン60mg/dの経口投与から開始し.1週間後に40mg/dに変更.その後徐々に10mg/dに減らして維持し.プレドニン30mgにアザチオプリン50mg/dを経口投与し.2週間後に徐々に10mgに減らして維持し.アザチオプリン50mg/dを継続投与します。 対照臨床試験により.プレドニゾン単独または低用量プレドニゾンとアザチオプリンによる治療は.AIHのすべての症例に有効であることが示されています。 HLADRB1*03遺伝子型を持つ1型AIHでは.患者の発症年齢が早い.急性発症.黄疸が深い.ホルモン剤への反応が悪いなど.多くの要因がホルモン剤の効果に影響します。
一般に.診断が正しければ.治療後3ヶ月から6ヶ月でトランスアミナーゼは正常値まで低下することがあります。 しかし.肝病理は臨床的・生化学的パラメーターより3-6ヶ月遅れて変化し.臨床的寛解は肝組織の改善を意味せず.肝穿刺はALT正常化の1-2年後に選択するのがベストである。 薬剤を中止しても寛解が続く患者さんもいますが.特に肝硬変に入ると大半の患者さんは長期間の薬物療法を必要とし.II型AIHの小児では中止しても再発しないことはほとんどありません。 このような患者さんでは.抗炎症剤を長期間服用する必要はなく.3～6ヵ月ごとの定期的な診察が欠かせません。 再発を防ぐ方法についてのある文献では.特定の界面炎や活動性の肝硬変がないなど.肝組織が正常であることが.本剤の漸減を検討する前に達成されなければならないと結論づけています。
シクロサイチンAはホルモン抵抗性の成人AIHに有効であり.シクロサイチンAに続いてグルココルチコイドとアザチオプリンを投与するレジメンは小児AIHに有効であると考えられており.単独投与も可能で.小児AIHの治療においてシクロサイチンA単独の有効率は94.5％と報告されています。 タクロリムスは.AIH患者の肝内炎症と線維化の程度を改善する可能性があり.ホルモン療法が無効な患者やホルモン剤に不耐性の患者に検討されることがあります。
オーバーラップ症候群の治療については特に有効性は報告されておらず.AIH/PBCに対するホルモン療法の有効性に関する報告は相反するもので.抗ミトコンドリア抗体陽性のAIHに対する治療は一般に比較的最適と考えられています。 UCDAはPBCの治療に有効ですが.オーバーラップ症候群の肝炎の程度が改善されるかどうかは不明です。 ウルソデオキシコール酸（UDCA）は.いくつかの臨床試験でAIHの生化学的パラメーターを改善することが示されていますが.AIHに対する無作為化比較試験では失敗しているため.ホルモンとUCDA単独では50％程度の効果しかなく.AIH/PBCの重複症候群では併用療法がより有効であると報告されています。
肝移植は.免疫抑制療法が無効または不耐性の患者や末期肝疾患の患者に対する唯一の選択肢であり.5年生存率は約80-90％.10年生存率は約75％であり.生体肝移植の方が死体肝移植より長期予後が良好と報告されている。 肝組織の再発は.臨床的および生化学的パラメータの再発に先行し.移植後の免疫抑制レジメンと関連している。 再発したAIHは一般に軽度で.肝硬変や移植片不全に至ることはほとんどなく.免疫抑制により容易にコントロールすることができます。
セクション2：原発性胆汁性肝硬変研究の進歩。
PBCは.自己免疫に関連した慢性炎症性肝疾患である。 最終的には肝硬変.さらには肝細胞がんに至る。 女性に多く.男女比は1：8〜10.発症のピークは50歳前後で.25歳以下では稀である。 病因は不明であり.遺伝的要因.環境要因.免疫学的要因が関連していると考えられ.ドライ症候群や自己免疫性甲状腺炎など他の自己免疫疾患と併発することが多い。 病理学的変化は.主に肝臓と.それより少ない程度ですが.唾液腺に見られます。 小葉間胆管の慢性非吸収性胆管炎.末梢胆管の上皮性肉芽腫性結節.血清中の高力価の抗ミトコンドリア抗体（AMA）が主な特徴である。
I. 疫学
本疾患は全世界に分布し.地域的な集積が見られます。 有病率は欧米諸国で高く.約1.9～15.1/10万.年間発症率は0.39～1.5/10万で.年々増加する傾向にあります。
II.病態
1.遺伝的要因
家族歴のある人の発症率は有意に高い（患者の最初の子孫の発症率は一般集団の570倍である）。患者さんの1～6％のご家族に同じ病気の方がおられ.母娘や姉妹が同時に発症することも珍しくありません。 一卵性双生児におけるPBCの発症率は63％である。 これらのことから.PBCの発症は遺伝的要因と密接に関係していることが確認されたが.他の自己免疫疾患とは異なり.MHC対立遺伝子との関連は現在のところ見つかっていない。
2.環境要因
分子模倣説とは.微生物がヒトの自己抗原と同一または類似のアミノ酸配列や特定の局所構造を持つ抗原エピトープを持ち.このエピトープを標的とするリンパ球が.微生物感染により活性化した後に対応する自己抗原を認識して.自己免疫反応を起こし.組織や器官に障害を与えることがPBCの病因になると考えられている。 PBCの発症に関連すると考えられている微生物のうち.現在最も研究が進んでいるのは大腸菌であり.抗ヒトミトコンドリアPDCEは大腸菌由来のミトコンドリアPDCEとも反応するが.比較的低い力価であることが実験から分かっている。
また.他の化学物質も分子模倣に関与していると考えられる。 患者の末梢血から分離した自己抗体は.多くの環境化合物と反応し.患者の抗原抗体よりもはるかに大きな免疫結合力を持つが.その多くは主に殺虫剤や除虫剤に含まれるハロゲン系化合物である。 しかし.18ヶ月後にも肝臓の損失は見られなかったので.これらの化学物質がPBCを誘発するかどうかは不明です。
3.抗ミトコンドリア抗体（AMA）抗原による免疫反応。
AMAの標的抗原は.ピルビン酸脱水素酵素複合体E2サブユニット（PDCE2）側鎖ピルビン酸脱水素酵素.ケトグルタル酸脱水素酵素.ジヒドロチオクタミジン脱水素酵素の4つの脱水素酵素を含むピルビン酸脱水素酵素ファミリーのメンバーです。 つの脱水素酵素すべてが酸化的リン酸化過程に関与し.ほとんどの患者さんは.酸化的リン酸化を受けることになります。 AMAはPDCE2と免疫学的に反応し.ごく一部の患者では他の3つのデヒドロゲナーゼと反応する。
PDCE2は細胞内のミトコンドリアマトリックスに存在し.ケト酸基質の酸化的脱水素反応を触媒するが.実際には60以上のサブユニットからなる巨大な複合体である。 PBC患者の増殖性B細胞クローンは.主にこの直鎖状のアミノ酸残基.特に抗原抗体結合に直接関連する5.6個のアミノ酸残基に対して指向性を持っている。 しかし.PDCE2の212-226アミノ酸残基配列がPBC特異的抗ミトコンドリア抗体と免疫反応するようになるメカニズムは.まだ十分に解明されていない。 この抗原決定基はN末端脂質領域に存在し.合成オリゴペプチドやタンパク質はこのアミノ酸で免疫反応性を示すことができる。 合成タンパク質を応用して抗AMA抗体を検出する診断試薬として使用でき.陽性結果はPBCの診断を裏付ける.あるいは5-10年以内にPBCが発生する可能性を予測することが可能である。
4.T細胞によるミトコンドリア障害。
PBC患者の肝組織生検の免疫組織化学的研究により.PBC患者の肝臓には.NKT細胞.B細胞.CD4+ T細胞.CD8+ T細胞.単球.樹状細胞.好酸球が浸潤していることが判明した。 浸潤性自己侵入型CD3+ CD57+T細胞は.損傷した胆管周辺で他の部位や正常肝臓に比べて有意に増加し.CD8+T細胞.好酸球は病初期に多く.胆管部での好酸球の凝集.末梢血好酸球の増加はPBC患者の特徴であるが.病進行期にCD4+T細胞の著しい増加が認められる。 このT細胞はPDCE2に特異的な自己反応性細胞であるが.末梢血中にはほとんど存在しない。
肝臓に浸潤するT細胞はPDCE2を特異的に標的とし.PDCE2 1632176アミノ酸残基配列を主に標的とするT細胞クローンは.共刺激依存型と共刺激非依存型の2種類が存在します。 PBC患者に存在するどちらのタイプのT細胞クローンも.胆管上皮細胞を溶解する毒性は同じである。 PDC2E2 1592167の配列を標的とする細胞傷害性T細胞クローンの形成もPBC患者で示されている。 この配列は.MHC IIに制限されたCD4+細胞によって認識される抗原決定基と非常によく似ている。 この配列を標的とするCTLの機能はあまり明らかではないが.PDC2E2 1592167特異的CTLはPBC患者の肝臓に末梢血の10倍以上多く存在し.PBC患者の疾患初期に末梢血中のプレCTLの数も有意に増加していることが判明した。
PBC患者におけるT細胞の活性化は.肝臓におけるTh1およびTh2によるサイトカイン発現の増加.進行性PBCにおける血清IL-28濃度の上昇.末梢血におけるIL-24産生CD4+細胞の減少.CK27の発現異常：正常な肝CK27はほとんど発現していなかった CK27の発現レベルは.血清ビリルビンと相関するが.肝酵素学とは相関しない。
5.胆管上皮細胞障害。
PBC患者の損傷した胆管部には.多数のアポトーシス細胞が存在する。 PBC患者のアポトーシス細胞は主に胆管上皮細胞であるのに対し.他の自己免疫性肝疾患患者では.アポトーシスしているのは主に肝細胞であることがわかった。 アポトーシスの阻害因子であるBcl22とMcl21タンパク質の発現低下が.そのまま胆管細胞のアポトーシス閾値の低下とアポトーシスの亢進につながった。 一方.WAF1のアップレギュレーションによる細胞周期（G1.G2）の可逆的阻害は.G1期.G2期の胆管細胞の多発.分化した胆管細胞の減少.アポトーシス細胞の著しい増加をもたらし.胆管細胞の破壊と消失に反映されていることがわかった。
ミトコンドリアタンパク質はすべての細胞に存在するのに.なぜPBCの胆管細胞だけがダメージを受けるのか.不可解です。 これは.胆管アポトーシスにおけるPDCE2の代謝過程が他の細胞とは異なり.細胞の酸化還元状態.特にPDCE2のリジン-エステル部分がグルタチオンで修飾できるかどうかが重要であるためと考えられる。 このため.抗原決定基クラスターはアポトーシスで分解されず.抗原として免疫細胞に提示され.自己免疫反応が起こりますiii。
PBCと診断された時点で50～60%の患者さんには明らかな違和感がありませんが.1/3の患者さんには2～4年後に症状が出始めます。 ほとんどの患者さんでは.無気力と皮膚のかゆみが最初の症状であり.最も顕著な症状です。 痒みは最も苦痛を伴う症状の一つであり.局所的または全身的で.しばしば夜間や発汗時などに生じます。正確なメカニズムは不明で.黄疸は病気の進行に伴って徐々に増加する傾向があります。 その他.高脂血症.骨粗しょう症.栄養不足.脂溶性ビタミン欠乏症.Sjögren “s症候群や強皮症などの自己免疫疾患などがあります。 重症の場合.ステアトルレアが生じ.肝硬変の場合.腹水.上部消化管出血.肝性脳症が生じることがあります。 組織病変が時間の経過とともに進行している患者さんは.原発性肝がんの発症リスクが高くなります。 PBCに関連するその他の一般的な疾患としては.間質性肺炎と腎尿細管性アシドーシスがあります。
ほとんどの患者は身体検査で陽性徴候を認めないが.進行が持続する患者では落屑.くすみ.色素沈着.肝性掌蹠.クモ状母斑.黄色腫瘍などの徴候を認めることがある。 肝臓が患者の約70％を占め.脾臓の肥大は比較的まれで.深部黄疸が持続する場合は病期が進行していることを示すことが多いようです。
ALPの上昇は.PBCにおいて最も一般的な生化学的異常である。 血清ビリルビンの上昇は直接ビリルビンが支配的である。 高ビリルビン血症の上昇は進行したPBCの兆候であり.PBCの予後の良い指標となる。
IV.病理学的変化。
典型的な病理症状は.小胆管の破壊を主因とする非化膿性損傷性胆管炎または肉芽腫性胆管炎で.顕微鏡的には主に中間胆管の慢性非化膿性破壊性変化と.小葉間胆管の縮小が見られます。 コンフルエント領域の病変の進展は4つの段階に分けられ.これらは次々と発生したり.重なり合ったりすることがあります。 I期：非化膿性破壊性胆管炎で.胆管の炎症性損傷と壊死.空胞化を伴う胆管細胞の崩壊.肉芽腫様病変があり.後者は主にリンパ球.形質細胞.組織球.好酸球.巨大細胞で構成されています。 血清IgGとIgMが上昇し.胆管損傷部周辺に免疫複合体やC3沈着が見られる。 II期：小胆管過形成で.門脈小葉から周辺に炎症が広がり.胆道デブリ様壊死を呈し.門脈周辺肝細胞の空胞化と泡沫性マクロファージの浸潤を認め.線維芽細胞やコラーゲンの増加.肝線維組織の過形成を認める。 III期：瘢痕形成.線維化と瘢痕組織を有し.隣接する門脈は線維性隔壁で連結されている。 IV期：肝硬変では.隔壁間の線維性隔壁が伸びて連なり.線維性組織が小葉に伸びて小葉を分断しています。
V. 免疫学的特徴
PBC患者における免疫グロブリンの上昇はIgMが主体であり.血清AMA陽性はPBCの診断に特徴的な免疫学的マーカーである。 PBC症例におけるAMA陽性の特異度.感度は95％以上であり.臨床症状が出現する前に陽性となることが多い。 ANAとSMAはPBCの約50%で陽性となり.核周辺と点状核の両方でANAが陽性であることはPBCの診断に重要である。 その他.抗血小板抗体.抗甲状腺抗体.抗付着抗体.抗SSA（Ro）抗体.抗SSB（L a）抗体.抗2Aエノラーゼ.リンパ球傷害性抗体など多くの自己抗体が見つかることがあります。
VI.治療
1.ウルソデオキシコール酸（UDCA）。
UDCAは現在PBCの治療に最も有効な薬剤であり.推奨用量は13-15mg/kg/dayで.2-3回に分けて投与される。 PBCの治療におけるUDCAのメカニズムは.胆汁分泌促進作用.肝細胞および胆管上皮細胞の抗アポトーシス作用.免疫調節作用の3つであると考えられています。 大規模な無作為化比較試験により.UDCAは患者の生化学的パラメーターの低下.肝移植の遅延.死亡率の低下に有効であり.UDCAの長期投与は体重増加.脱毛.膨満感.下痢などわずかな副作用しかなく.安全であることが示されました。 過去2年間の多くの臨床試験を含む2つのメタアナリシスにより.UDCAは病気の進行を遅らせ.25～30％の患者さんに有効であること.UDCAを服用したPBC患者さんの20年間の平均余命は同じ年齢・性別の対照者と同程度であることが示されています。 しかし.UDCAを使用しても病勢が進行する患者さんはまだ多く.他の薬剤への切り替えや併用が必要です。
2.免疫抑制剤。
コルヒチンも生化学的パラメーターの改善に有効ですが.UDCAに比べると効果は劣ります。 UDCAが1年間有効でなければ.コルヒチンを追加することもあります。 最近の臨床メタアナリシスでは.コルヒチンは肝硬変の合併症の発生を抑え.肝移植までの時間を遅らせる効果があると言われています。 メトトレキサートはPBCの治療に免疫抑制剤として使用されているが.その効果はまだ十分に評価されておらず.これらの薬剤による1年間の治療で効果が得られなかった患者にのみ使用されるべきで.単独で1年以上治療するべきではありません。ブデソニドはPBCの組織学および生化学パラメータの改善に効果があるとされていますが.骨粗鬆症を悪化させる副作用があり使用には制限があります。またシリマリンは効果がないことが分かっています。
3.対症療法
皮膚のかゆみには.ほとんどの患者に有効なabciximide 8-24g/日.効果のない患者にはrifampicin 15mg1日2回を考慮する。就寝時に服用するヒスタミン阻害剤は軽度のかゆみに有効で.上記の治療に効果のない患者にはnaloxoneなどのアヘン受容体拮抗薬が適応となる。 すべての薬物療法が失敗した場合.血漿の検討が行われることがあります。 骨粗鬆症はPBCに多く.特に治療法はありませんが.閉経した女性にエストロゲン補充療法を行うと骨粗鬆症が改善することがあります。 PBC患者における妊娠はほとんど報告されていません。 妊娠すると.ほとんどの場合.そう痒症またはそう痒症の増加をもたらしますが.これは主にエストロゲンの高濃度による胆汁分泌の影響によるもので.治療法は確立されていません。 UDCAは妊娠中期に安全であり.母体の胆汁うっ滞症状の改善に有効である。
4.肝移植
PBCの後期肝不全には.肝移植が唯一の有効な治療法である。 1年と5年の生存率は92％と85％である。 移植後PBCの症状は完全に消失するが.AMAは陽性を保つ。 移植後3年と10年のPBCの再発率は15％と30％である。
セクション3：原発性硬化性胆管炎研究の進展。
PSCは.肝内・肝外胆管のびまん性炎症と線維性破壊.胆管の変形と分節性狭窄を特徴とする慢性胆汁性肝胆道疾患で.進行すると最終的には肝不全や胆管癌に至る可能性があります。 病因はまだ明らかではないが.遺伝.免疫.感染.腸内毒素の吸収.胆管の虚血.毒性胆汁酸などの病原因子が関係している可能性がある。 ここでは.原発性硬化性胆管炎の病因.診断.治療に関する最近の研究の進展について述べる。
原発性硬化性胆管炎の疫学。
世界的なPSCの有病率は不明であり.米国におけるPSCの年間発生率は0.9/10万人.有病率は1-6/10万人と推定されています。 カナダでは.2000年から2005年にかけてカルガリーの健康な地域住民を対象に行われた調査で.小胆管病変を持つ人の有病率は0.92/10万.そのうち小児は0.23/10万.成人は1.11/10万であり.クローン病や潰瘍性大腸炎におけるPSCの有病率が確認されています のようなものです。 胆管癌6.1％.膵炎4.1％.クローン病4.1％と併存しているものも少なくない。 スペインでは.10万人当たりの発生率は0.07人.有病率は0.22人であり.米国.英国.カナダに比べて非常に低く.地理的な違いがある可能性が示唆されました。Kinghamらが報告したPSC53例のうち.33例（62％）は炎症性腸疾患を併発しており（潰瘍性大腸炎30例.クローン病3例）.発症率は10万P年当たり0.91.有病率は10万人当たり12.7であった。
病因と病態
この病気の病因と病態は完全に理解されていない.そこにこの病気の発生と発展を説明するために様々な理論がありますが.まだ最終的な結論を下すことはできません.次のように分割されます。
1.遺伝的要因
家族内で濃縮されていること.PSCがヒト白血球抗原（HLA）と密接に関係していることから.PSCの発症には遺伝的要因が重要であることが示唆されます。 Wiencke Kらは.HLA DRB3ハプログループの延長がPSCと関連する可能性を報告し.HLA DR6を持つ人は鎖状不平衡領域にD6S265が存在するとPSCを発症しやすいことを明らかにし.また.HLA DR11の個体は.PSCの進行に対して保護的であることがわかった。 また.PSCはTNF2α受容体遺伝子の多型と関連しており.TNF2α遺伝子の308位の塩基G置換AとPSCの感受性には有意な相関があることが報告されています。 マトリックスメタロプロテアーゼの多型は.疾患感受性と疾患進行の両方に影響を及ぼす可能性があります。 以上のことから.PSCの発症には本質的な遺伝的基盤が存在することが示唆される。
2.免疫因子
自己免疫異常が病因につながるという裏付けはより多く.ほとんどの自己免疫疾患と同様に.理論的根拠はあるものの.免疫介在性障害がPSCにつながるという直接的な証拠はない。入手可能なデータは.PSC患者において.体液性および細胞性免疫異常を含む様々な自己免疫異常の存在を示唆している。 前者は.γ2グロブリンの増加.免疫グロブリン2M（IgM）の増加.循環免疫複合体の増加.補体C3代謝の増加.末梢血中の複数の抗自己抗体の存在という形で現れる。 細胞性免疫の異常は.B細胞の数と割合の有意な増加.T細胞の総数の減少.Leu23α/Leu22α比の有意な増加によって証明される。 PSC患者では.胆管上皮細胞において接着分子21（ICAM21）や肝内リンパ球機能関連抗原（LFA21）の発現が増加しており.これらはいずれも抗原発現細胞へのTリンパ球の接着に寄与し.それによって胆管細胞障害を媒介することが免疫学的研究から明らかになっています。 PSC患者は胆管内皮細胞にHLA2クラスII抗原HLA2DR/HLA2DPの発現を認めるが.この異常発現は非特異的で.複数の病因の胆汁性疾患に見られるため.二次的な現象と考えられている。
PSCの免疫病態は.多くの自己免疫疾患と同様に不明であり.免疫介在性傷害の理論的根拠はあるが.それがPSCを引き起こすことを示唆する直接的証拠はない。免疫学的研究によると.肝門部および胆道周囲領域の両方に浸潤する炎症細胞は主にTリンパ球で.肝門部の大部分は免疫ヘルパー誘導機能を持つTリンパ球サブタイプであることが判明している CD4.そして免疫と細胞毒性を抑制するもう一つのサブタイプであるCD8細胞が胆道周囲に優勢であった[11,12]。
最近.Karrar Aは.PSCにおいて抗胆管上皮細胞抗体（BEC-Ab）が検出され.BEC-Abが胆管上皮細胞に結合するとToll様受容体（TLR）の発現を誘導して細胞外シグナル制御キナーゼを起動し.胆管上皮細胞の多数のサイトカインや炎症性ケモカイン.すなわちIL-1β.IL-8.IFN.TLR.IFNの生産と分泌を誘導すると報告した。 これらのサイトカインは.大量の炎症細胞を胆管組織に誘導するため.胆管上皮は免疫攻撃の標的組織であるだけでなく.この反応の積極的な参加者と調節者であると考えられている。
Mendes FDは.PSC患者の末梢血中IL-4濃度が対照群より高く.IL-4が高い患者はビリルビンが高く.ALPが高く.発症から肝移植までの期間が短いことも特徴であると報告している。
3.感染症や腸内毒素の吸収。
PSCと炎症性腸疾患（IBD）は密接に関連しており.IBDは潜在的な発症要因として長い間研究者の注目を集めてきました。 炎症を起こした腸の粘膜バリアの透過性が高まることで.細菌のエンドトキシンや毒性のある胆汁酸の吸収が高まり.肝臓のKupffer細胞が活性化されて腫瘍壊死因子（TNF）の産生が増加し.過剰なTNF産生によりPSCの病理変化と同様に胆管の破壊や過形成が引き起こされるという仮説があります [12-13 ]。 しかし.PSC患者の25％が正常結腸であること.PSCは結腸疾患の前に発症することがあること.結腸切除はPSCの経過に影響を与えないことなど.支持できない証拠もある。サイトメガロウイルスは.後天性免疫不全の患者においてPSCを引き起こすことが報告されているが.免疫不全の患者においてPSCを引き起こすという証拠はない。 最近.PSCの病態にHelicobacter pyloriが関与している可能性が報告され.PSCの9/56例の胆汁中にHelicobacter pyloriのDNAが検出された。 また.PSCの患者からCandidaが培養できることが報告されており.これがPSCの病態に関係しているか推測されている。もちろんこれらの報告は多くの臨床確認を必要とし.これらのウイルスや細菌も二次障害のみの役割を果たす可能性は除外できない。
4.その他
小児におけるPSCの発症は.嚢胞性線維症との関連が考えられ.特に嚢胞性線維症患者では.細胞内外の塩素イオン伝達の機能障害が併発し.PSCを発症しやすくなっています。 動脈硬化が血液中の脂質やリポ蛋白の蓄積によって起こるように.胆汁の毒性成分によって胆管壁が破壊されて胆管炎や硬化が起こるのではないかと考えられているが.この説にはもっと根拠が必要である。
III.臨床的・診断的
PSCの患者さんはほとんどが男性で（男女比は約2：1）.発症年齢の中央値は40歳未満ですが.小児に見られることもありますが.稀です。
1.症状：代表的な症状として.黄疸.そう痒症のほか.疲労感.食欲不振.吐き気.体重減少などの非特異的な症状があります。 多くの患者は特異的な症状を持たないため.PSCの誤診は多く.平均誤診期間は8.4カ月で.肝硬変.肝不全.門脈圧亢進症などの症状が進行していることが明らかになっています。 ほとんどの患者さんはIBDを併発しており.潰瘍性大腸炎が最も多く見られます。
特に.内視鏡技術の発達により無症状例も多く診断されるようになり.PSCとIBDの強い相関関係から.医師は肝機能異常のあるIBD患者をスクリーニングし.早期に診断される患者が増えてきています。 無症状のPSC患者の割合は.最新の報告では45％であり.以前の10〜25％から変化しています。 全体として.IBDの発症率.平均発症年齢.男女比は.症候性PSC患者と無症候性PSC患者で差はありません。 しかし.無症状患者134名と有症状患者171名を比較したところ.前者は若年で男性が多く.IBDとの関連が深く.肝外胆管への浸潤が少ないことがわかりました。
ALTとASTの比はPSCの予後を決定する上でより重要であり.ALT/AST比が1より大きい場合.PSCでは肝硬変や肝不全が起こりにくいことを示すことが多いからです。 病気が進行するとビリルビンが増加し.肝硬変の症状が現れることがあります。
3.免疫学的検査：IgMが上昇している高グロブリン血症.自己抗体価はまた.ANAなどの増加することができますが.特異的な抗体は.以前に核周囲の抗好中球細胞質抗体がPSCの診断にある程度の価値があると考えられているが.現在.自己免疫性肝炎.原発性胆汁性肝硬変などの他の肝臓疾患.その陽性率が高い.その診断の価値は重要ではないことが判明した。
組織学的変化：PSC患者の肝臓の組織学的変化は非特異的であるため.肝生検はPSCの診断にほとんど意味をなさない。 組織学的変化としては.胆道周囲線維化.合流部の炎症.胆道周囲肝炎.肝実質部変化などがあります。 病気が進行すると.コンフルエントな部分の線維化が進みます。 葉間胆管が減少し.葉間隔壁が形成され.最終的には胆汁性肝硬変を発症する。 異常の程度により.組織学的にI～IV期に分類される。 ステージIVは胆汁うっ滞性肝硬変です。
5.画像診断：ERCPは現在.PSCの診断に最も適した方法である。 逆行性胆管造影（ERCP）が最も一般的な検査で.内視鏡検査が無効な症例には経皮的肝穿孔胆管造影（PTC）が通常使用されます。 磁気共鳴胆管造影法（MRCP）は.ERCPよりも痛みが少なく.患者さんに受け入れられる検査として普及が進んでいますが.ERCPよりも劣るという意見がほとんどです。
PSCの特徴的な放射線学的特徴は.胆管の不規則で多数の局所的な狭窄と拡張.および胆管のびまん性狭窄と正常な拡張セグメントが典型的な「ビーズ様」または「枯枝」様の変化を形成することである。 ヨーロッパの5つの医療センターで394人の患者を対象とした最近の研究では.これらの患者の73％が肝内および肝外胆管に病変があり.肝内胆管のみの変化は1％未満.肝外胆管のみの変化は20％であった。 PSCのひとつである「小胆管症」は.関与する胆管が非常に小さいため.ERCPでは異常が発見できず.診断が非常に困難な症例です。 この患者さんはIBDで.肝機能検査では胆汁うっ滞が見られ.肝生検では通常のPSCと似ています。 小児のPSCの診断は.自己免疫性肝炎に近い症状が多いため難しく.後者の鑑別には.ERCPをより頻繁に行う必要があります。 また.Prytz HによるポジトロンCTで胆管狭窄の変化をダイナミックに観察することで.胆管がんの早期発見にもつながります。 また.ERCP下での胆管鏡検査や胆管ブラシの適用による剥離細胞診は.胆管癌の診断を著しく向上させることが示されている。
IV.治療
1.対症療法
(1）痒み：痒みの治療は.痒みの程度と選択した薬剤の条件に基づいて行うことができ.そのような局所的な皮膚薬.全身性痒みとして胆汁酸結合樹脂.cauleenamine.胆汁アミン.等を適用することを選択できます.これらの薬は.胆汁酸塩の再吸収を減らすことができますが痒みは非常に有効で.リファンピン仲介ミクロソーム薬の酸化系の酵素は.内因性かゆみの原因物質の代謝を促進し; その中の。 パラセタモールやロラタジンなどの抗アレルギー剤もそう痒症を緩和するが.重症の患者には効果が低い。オピオイド拮抗薬は.胆道汚泥中の過剰な内因性オピオイド作動薬の作用を阻害し.汚泥によるそう痒症に効果的である。 胆道性掻痒症に有効である。 ただし.禁断症状には注意が必要です。
(2) 無気力：無気力の原因は未だ不明であるため.この症状に対する薬剤はありません。 初期には.PSCにおける無気力は考えられているほど深刻ではなく.PSC後のうつ病と関係があるのではないかと考えられていましたが.新しい研究により.PSC患者の42%までが複合的なうつ病の症状を持つものの.実際にうつ状態に至るのは3.7%と一般集団と同様の頻度であることが明らかにされています。
(3）骨粗鬆症：多くの慢性肝疾患.特に肝硬変期には程度の差こそあれ骨粗鬆症が見られるため.厳密にはPSCに特有の合併症ではない。 特定の薬物療法はありません。 患者さんは.飲酒の制限.体重を支える定期的な運動.禁煙.低体重指数にならないような無理のない食事.カルシウムやビタミンDのサプリメントの摂取など.生活習慣に気を配る必要があるのです。
2.ウルソデオキシコール酸（UCDA）。
通常の生理的条件下では.UDCAは胆汁酸量の約3％を占め.その量は本剤の投与量とともに増加し.22-25 mg/kg/dの投与量でプラトーに達する。 UDCAはルーチンに13-15mg/kg/d/で投与されます。 各種ガイドラインでは.PBCの治療には13-15 mg/kg/dを推奨しているが.PSCの治療には標準的な用量はなく.標準用量8-15 mg/kg/dと高用量20-30 mg/kg/dに分け.高用量群は標準用量より生化学項目の改善や肝病理に優れているが.肝硬変.門脈硬化.肝疾患の予防と発生遅延に有効であるとしている。 しかし.患者さんの肝硬変.門脈圧亢進症.肝移植の発生を止めたり遅らせたりする効果はなく.胆管癌の発生を抑えられるかどうかについてはまだ意見が分かれています。
3.免疫抑制剤。
免疫抑制剤としては.グルココルチコイド.アザチオプリン.シクロスポリン.アミノプテリンなどが一般的に使用されている。 しかし.これらの薬剤は.単独または併用で適用した場合.患者の生化学的指標を改善するとの報告はあるものの.その効果を確認する明確なエビデンスに基づく医学的根拠はない。 最近では.PSCに対するタクロリムの適用.0.05mg/Kg.1日2回の1年間.AST.ALP.及び.ATPを改善するとの報告がある。 TBilはいずれも有意に減少しましたが.残念ながら31%の患者さんに程度の差こそあれ副作用が見られました。
4.内視鏡的治療
治療としては.経十二指腸鏡下でのOddi括約筋の切開.プローブストリップやバルーンチューブによる胆道狭窄の拡張.内ステント狭窄の拡張留置.胆管結石除去.内視鏡下鼻胆管ドレナージや洗浄などがあります。 大胆膵狭窄による黄疸や感染症には有効ですが.高胆膵狭窄にはほとんど効果がないことが分かっています。 内視鏡治療は.臨床的.生化学的.胆管画像異常を改善することが文献で報告されていますが.患者の生存率に大きな影響を与えるものではありません。
5.緩和的外科治療。
緩和手術としては.胆管郭清や結石除去.T字管やU字管の拡張・ドレナージ.狭窄や未切開の胆腸吻合部の切除.門脈圧亢進を緩和するための各種処置などが行われることが多いです。 胆道閉塞の緩和とその他の合併症の治療が目的です。 しかし.外科的治療には.第一に手術自体が患者さんのリスクを高め.特に術後の胆道感染症が問題となり.閉塞度の高い患者さんでは基本的に効果がないこと.第二に手術がその後の肝移植の障害となり.肝移植がより困難でリスクの高いものとなること.という大きなデメリットがあります。 そのため.胆管閉塞や感染症に対する内視鏡的治療は.できるだけ手術を避け.肝移植に有利な条件を整えるために.現在ではほとんど提唱されています。
6.肝移植の治療
肝移植は.進行したPSCに対する唯一かつ最良の治療法であると認識されています。 成功率が高く.満足のいく結果が得られることから.多くの移植センターではPSCを移植の最良の候補の一つとして位置づけています。 肝移植後の5年生存率は80％程度になることもありますが.減圧性肝硬変.門脈圧亢進症.高位胆管狭窄が広範囲に及ぶために再発した胆管炎患者に対して.いつ肝移植を行うのが最適か.明確な答えは出ていません。 しかし.難治性のそう痒症.重度の消耗症.ビリルビン上昇が持続する患者さんでは.肝生検で肝硬変が発症していないことが確認されているものの.肝移植が推奨される場合もあると考えられています。
胆管癌は肝移植の成功の鍵であり.PSCで癌が発生すると.肝移植の効果が激減し.5年生存率はわずか26.7％であり.胆管癌はPSCの重大な合併症であり.PSCに伴う胆管癌患者は20〜30％.1年以内に最大50％まで占めているといういくつかの報告がある.PSCと胆管癌の多くの患者は肝硬変を起こしていない.胆管は狭窄し.単一または癌性の場合に存在します。 肝移植の生存率は.小柄な患者の場合.3-5年で35％であり.移植前に5-FUまたは徐放性イリジウム192放射線療法を投与することにより有意に改善される。 このレジメンによる生存率は.1年目79％.3年目61％.5年目58％と.切除術よりも有意に良好であり.化学療法と肝移植の新しい組み合わせは.門脈に限局した胆管癌の治療として期待されています。 サイトメガロウイルス肝炎.男性.結腸非浸潤.レシピエント.ドナーの性の不一致.マウスモノクローナル抗体2CD3の使用.ホルモン抵抗性拒絶反応は.再発と正の相関がある。 事実上.すべてのタイプの進行性自己免疫性肝疾患が肝移植後に同じ問題に直面しており.AIH.PBC.PSCの進行性肝移植後の再発率はそれぞれ22%.18%.11%と報告されていますが.PSCの再発後の治療についてはあまり報告されていません。