上海交通大学医学部仁済病院消化器科 〒200001 上海市錦江区錦江町1-1-1 上海消化器研究所内
自己免疫性肝疾患（ALD）は.自己免疫を介した異常な肝胆道系障害の一群であり.その臨床症状.生化学的.免疫学的.画像的.病理学的特徴から.肝炎を主体とする表現型（自己免疫性肝炎（AIH））と胆道を主体とする表現型（原発性胆汁性肝硬変（PBC））に簡単に分けられる。 主に自己免疫性肝炎（AIH）と胆道障害・胆汁うっ滞（原発性胆汁性肝硬変（PBC）.原発性硬化性胆管炎（PSC））があります。 また.これら3つの疾患のいずれにも重複する症候群があり.主にAIH-PBC重複症候群が知られています。 これらの疾患はいずれも重篤な肝病変を呈し.肝硬変に進行する可能性があります。 上海仁済病院 消化器科 馬雄
I. 自己免疫性肝疾患の診断
病気の初期には.自己免疫性肝疾患の臨床症状は明らかではありません。 診断は.生化学的.免疫学的.画像的.病理組織学的特徴に基づき.他の可能な原因を除外して行われます。
AIHは女性に多く.欧米では小児と中高年に.中国では中高年の女性に好発します。 AIHの臨床的特徴は.高ガンマグロブリン血症.血清自己抗体.免疫抑制療法への反応です。AIHに特有の症状や徴候はなく.疲労.食欲不振.悪心.腹痛.そう痒症.小関節痛などの症状がしばしば認められます。 身体検査では異常がないことが多いが.肝腫大.脾腫.黄疸.慢性肝炎の徴候や症状が見られることもある。 AIHの患者さんは.甲状腺炎.潰瘍性大腸炎.I型糖尿病.関節リウマチ.セリアック病など.他の肝外自己免疫疾患を患っていることが多くあります。
AIHは.血清自己抗体プロファイルに基づいて2つの血清学的サブタイプに分類されます[2]。I型AIHは最も一般的で.全AIHの約60％から80％を占めます。 II型AIHは主に小児に発症し.抗肝・腎ミクロソームI型抗体（LKM-1）または抗肝細胞細胞質I型抗体（LC-1）が陽性であることが特徴的です。
AIHの特徴的な組織変化は.コンフルエント部やその周辺.あるいは界面に隣接してリンパ形質細胞主体の密なリンパ球が浸潤し.肝細胞の破片様の壊死を伴う界面肝炎である。 また.好酸球の存在も確認されています。 門脈系の損傷は.しばしば胆道系を巻き込まないことがあります。 肝線維化はAIHの全経過を通じて認められますが.進行はより緩やかです。 時に.中心小葉の肝細胞障害と炎症が見られることがあります。
血清トランスアミナーゼ値の上昇.小葉肝炎や中心混濁部の橋渡し壊死を伴うまたは伴わない界面肝炎.自己抗体（ANA.SMA.LKM-1.SLAなど）の存在がAIHの主な診断基準です[3]。 しかし.薬物性肝炎やウイルス感染症など.他の肝疾患の原因を除外するには不十分であり.これらの疾患でも対応する自己抗体が産生される可能性があるからです。 また.AIHにC型慢性肝炎が合併している場合.それぞれの病態組織変化が非典型的になることがあるので.病歴.生化学検査.ウイルス学的検査結果と合わせて鑑別診断が必要です。 従って.確定的なAIHの診断には.これらの疾患を除外する必要があります。 国際自己免疫性肝炎グループは.多くの特徴に基づいた点数システムを開発しましたが.臨床ではあまり実用的ではなく.さらなる改訂と簡素化が必要です[4]。 最近.HennesらはAIHの簡易診断基準（表1）を提案し.日常臨床に適したポイントシステムを開発することを当初の目的としていたため.主に研究に使用されていた以前のAIH診断ポイントシステムとは一線を画している[5]。 ANAまたはSMAの力価≧1:40.IgG値が正常値の上限を超える場合はそれぞれ1点.ANAまたはSMAの力価≧1:80.LKM-1の力価≧1:40.SLA/LP陽性.IgG値が正常値の上限1.1倍以上の場合は2点としています。 それぞれ2点ずつ付与されます。 なお.簡易診断点数制度では.複数の自己抗体が同時に存在する場合.最大2点.合計8点が付与されることに注意が必要です。 総スコア6点以上をAIHの可能性が高い.7点以上をAIHの確定と判断します。
表1 自己免疫性肝炎の簡便な診断基準
バリアブル
基準
スコア
備考
ANAまたはSMA
³1: 40
1マーク
ANAまたはSMA
またはLKM-1
またはSLA
³1: 80
³1:40
ポジティブ
2点※1
複数同時発生の場合は2点まで。
イグジ
> 正常値の上限
>正常値上限の1.10倍以上
1マーク
2点
肝組織学
AIHとの整合性
AIHの典型的な症状
1マーク
2点
界面肝炎.コンフルエント領域および小葉へのリンパ球形質細胞浸潤.肝細胞ロゼット結節はAIHに特徴的な組織変化と考えられており.3つとも揃うと典型的なAIHとなる
ウイルス性肝炎を除く
はい
2点
6ポイント：AIH可能
7点：AIH確定
PBCは.主に中型の肝内胆管.特に肝内小葉間胆管を侵す慢性非吸収性肉芽腫性胆管炎で.女性に多く（90％以上）.発症年齢の中央値は50歳です。PBCの典型的症状は疲労感とそう痒症です。 皮膚のひっかき傷.黄疸.肝臓や脾臓の腫大などの徴候は特異的ですが.より一般的です。 その他の症状として.右上腹部痛.食欲不振があります。 痒みは病気の進行中いつでも発生し.時には病気の進行に伴って消失することもあります。 PBCのその他の臨床症状には.皮膚の色素沈着や黄斑部腫瘍などがあります。 進行した患者さんでは.腹水.食道胃静脈瘤破裂による出血.肝性脳症などの肝硬変の合併症が見られることがあります。 腸管内腔の胆汁酸塩の不足により.ステアトルヘアがよく見られます。 ステアトルヘアは.膵臓の膵酵素欠乏やPBCの患者さんに時々見られるセリアック病と関連している場合もあります。 患者さんの重度の骨粗鬆症により.自然骨折が発生することがあります。
抗ミトコンドリア抗体（AMA）陽性は.PBCの血清学的特徴であり.患者の90-95％に認められ.臨床症状や肝機能異常の発現に数年先行することがあります。 血清生化学検査では胆汁うっ滞性変化がみられ.血清アルカリフォスファターゼ（ALP）にg-グルタミルトランスペプチダーゼ（g-GT）上昇（3-5倍）がPBCで最も多い生化学異常です。 ASTとALTは軽度上昇で.著しい上昇は希です。 病理組織学的には.リンパ球が損傷した胆管を取り囲み.胆管基底膜や空胞化・変性した胆管上皮細胞の間に浸潤している炎症がコンフルエントな領域に見られます。 損傷した胆管は.上皮化組織球と多核巨細胞からなる肉芽腫に囲まれており.組織球の細胞質内に多数の泡沫状細胞があることから.脂質（黄色腫瘍様）肉芽腫とも呼ばれる。 病変はコンフルエントな領域を拡大し.リンパ球が破片状の壊死の形で肝小葉に拡散する。 この胆管基底膜のリンパ球破壊による増殖胆管と肉芽腫を含む断片壊死は.胆汁性断片壊死と呼ばれ.自己免疫性肝炎のリンパ球性断片壊死とは区別されます。 胆汁うっ滞性の肝機能変化.1:40以上の抗ミトコンドリア抗体（AMA）および/またはAMA-M2抗体価.および対応する病理組織学的特徴の存在は.PBCの診断を「確定的」とし.これらのいずれか2つが存在すれば「可能性の高い」診断とします。 「PBC患者の95%でIgM値が上昇しているが.少数の患者では正常値であることもある。
PSCは.AIHやPBCと異なり.主に男性が罹患し.患者の70％（40-98％）が炎症性腸疾患を有しています。PSCは.肝内管および肝外管の破壊を引き起こし.胆汁うっ滞.肝繊維化.肝硬変を引き起こす可能性があります。 胆管がんのリスクは.すべてのステージで上昇します。 PSCと最も関連性の高い自己抗体はpANCAであり.PSC症例の85％以上に認められるが.PBC患者の5％以上およびAIH患者の多くにも認められる。PSCの診断は.主に肝内および肝外の胆管病変を示す独特の胆管画像変化に依存する。 しかし.画像診断では原発性硬化性胆管炎と二次性硬化性胆管炎を区別することはできません。 さらに.PSC症例の5％では.小さな肝内胆管のみが冒されています。 線維性閉塞性胆管炎は.PSCの組織学的特徴である。 しかし.肝切除標本から得られた証拠によると.病変はほとんどが中程度の大きさの胆管に限られ.肝生検穿刺標本ではしばしば見られないことが示唆されている[7]。
自己免疫性肝疾患の患者の18％は.典型的なAIH.PBC.PSC症候群とは異なる特徴を有しています。 より頻繁に報告されている重複症候は.PBC-AIHとPBC-PSC重複症候です。 現在.自己免疫性肝疾患のオーバーラップ症候群には.両疾患が共存する状態.一方の主要疾患が他方の特徴を伴っている状態.診断や治療の変化に伴い両疾患が順次発症する状態の3つの可能性があると考えられています。 現在までのところ.オーバーラップ症候群と変種症候群の判定基準については.合意が得られていない。
II.自己免疫性肝疾患の治療
自己免疫性肝疾患の理想的な動物モデルがないため.薬物療法の探求が非常に困難になっています。 自己免疫性肝疾患の治療薬のほとんどは.ヒトでの研究に基づいており.進歩が遅れている[8]。 近年.臓器移植の分野で新しい免疫抑制剤が開発され.AIHの治療に大きな期待が寄せられています。また.代謝性核内受容体（FXR.PPAR.LXR.PXRなど）の研究により.胆汁性肝疾患の治療薬につながる新しい薬剤が開発されることが期待されています。
AIHの治療適応は.（i）血清トランスアミナーゼ値が正常上限の10倍以上.（ii）血清トランスアミナーゼ値が正常上限の5倍以上.かつ血清ガンマグロブリン値が正常上限の2倍以上.（iii）肝臓組織学で橋渡し壊死または多葉性壊死が認められる.（iv）上記3項目に該当しない患者には臨床判断により個別に治療することです。 界面肝炎で.組織学的にブリッジング・ネクロシスや多葉体ネクロシスがない患者には.治療の必要はない。 (6) 症状のあるAIH患者も.生化学的.組織学的特徴と合わせて免疫抑制療法を検討する必要があります。 薬剤の選択とその投与量は.臨床症状.血清トランスアミナーゼや血清ガンマグロブリン／IgGの上昇の程度.組織学的所見から判断した疾患の重症度と活性度.さらに薬剤の副作用の可能性に応じて個別に決定する必要があります[9]。
AASLDの勧告によると.通常.アザチオプリンはプレドニゾン（LON）と一緒に追加することができ.その副作用を軽減するために前者の投与量を減らすことができます。 AIHの初期治療には.一般的に併用療法（プレドニゾロン30mg/dとアザチオプリン50mg/d）が用いられます。 また.適量のプレドニゾロン（0.5-1.0mg/kg）単独でも.臨床症状.検査値.組織学的パラメータを改善し.AIHの寛解につながることがあります。 2つの治療レジメンの有効性はほぼ同じです。 もちろん.長期間の治療.場合によっては生涯治療の必要性を考えると.アザチオプリンとの併用がより賢明であると思われます。 「寛解」とは.症状が消失し.血清トランスアミナーゼ.ビリルビン.血清ガンマグロブリン/IgG値が正常に戻り.肝組織学が改善すること（正常に戻るか.軽度の混濁肝炎のみ）と定義されています。 なお.血清アミノトランスフェラーゼ値が正常であっても.肝組織学が正常化したとは限らないので注意が必要である。 プレドニゾロンとアザチオプリンの毒性は注意深くモニターする必要があり.特に後者の骨髄抑制作用は緊急に管理する必要があります。 近年.ブデソニドとモチルミクロネル（MMF）がそれぞれプレドニゾロンとアザチオプリンに代わる治療薬として臨床的に注目されつつあります。 利用可能なデータでは.ブデソニドとプレドニゾロン.MMF.アザチオプリンを比較すると.AIHにおける効果は同等ですが.ブデソニドとMMFはそれぞれの薬の副作用を避け.不耐性の患者の代替療法として使用できることが示唆されています[8]。 副腎皮質ホルモンの漸減は.長期的かつ段階的に行われます。 プレドニゾンの高用量は1-2週間ごとに5-10mgずつ減量することができる。15mg/日までの用量は維持用量に達するまで1-2週間ごとに2.5mgずつ減量することができる。 併用療法中の患者には.アザチオプリン単独での維持療法も可能であり.その場合.プレドニゾンを完全に中止するまで.1ヶ月あたり2.5mgずつ減量していくことができます。 維持療法は.肝組織学が改善した後.少なくとも6ヶ月間継続し.合計で少なくとも2年間継続することが推奨されています[9]。
PBCやPSCの治療において.免疫抑制療法は大きな効果を発揮しません。 さらに.グルココルチコイドは胆汁うっ滞性肝疾患の治療時に患者の骨粗鬆症を悪化させる。 UDCA（13-15mg/Kg体重）は.PBC患者さんの肝生化学的パラメーターを有意に改善し.PBC患者さんの長期生存に大きく寄与することが示されており.PBC治療の選択薬として.米国食品医薬品局（FDA）から唯一承認されている薬剤となっています。 PSCの治療におけるUDCAの有効性.特に長期生存率への影響については.議論の余地があります。 胆汁うっ滞患者の忍容性が高い高用量（20mg/Kg体重またはそれ以上）のUDCAが.PBCおよびPSCの効果をさらに改善できるかどうかは.多施設共同前向き対照試験で確認する必要があります[7]。
また.胆汁うっ滞の合併症（そう痒症.骨粗鬆症.脂溶性ビタミン欠乏症など）の管理は.原疾患が効果的に除去できない場合.QOLの向上や生存期間の延長にもつながるため.高い優先度を持つ必要があります。 胆汁うっ滞の合併症の治療について説明します。 (1)そう痒症：ジスルフィラムが選択される。 ビリアミンの副作用に耐えられない人やビリアミン治療が失敗した人には.リファンピシンを第二選択薬として使用する必要がありますが.リファンピシンの肝毒性により.この薬の普及は制限されています。 耐容性のある場合には.オピエート拮抗薬を考慮することができる。 制御不能なそう痒症は.肝移植の適応となる。 骨粗鬆症：胆汁性肝疾患の初診時およびその後2年毎に骨密度測定を実施すること。 ビタミンDやカルシウムの補給だけでなく.生活習慣の健康増進（定期的な運動や禁煙など）にも重点を置く。 適切な場合には.ホルモン補充療法を推奨し.できれば経皮的に投与する。 骨粗鬆症が確認された場合は.ジホスホネート製剤による治療が推奨されます。 (iii) 脂溶性ビタミン欠乏症：高ビリルビン血症の患者では.水溶性ビタミンの形で脂溶性ビタミンの補充療法を行うことが最適である [6]．
自己免疫性肝疾患とその重複症候群の患者に対する治療法の選択は.肝炎と胆汁うっ滞のどちらかが優勢であることを考慮する必要があり.肝炎の要素が強い場合は免疫抑制療法.胆汁うっ滞が優勢な場合はUDCA.または両者を組み合わせて行います [10]． 免疫抑制療法とUDCA療法は.どちらも初期段階においてより有効であると考えています。 肝硬変の段階になると.効果が薄れるだけでなく.グルココルチコイドの副作用も著しく悪くなります。 したがって.自己免疫性肝疾患の早期診断と治療は.我々にとって重要な課題である。
参考文献
Krawitt EL. Autoimmune hepatitis. N Engl J Med, 2006;354:54-66.
Dalekos GN, Zachou K, Liaskos C, et al. Autoantibodies and defined target autoantigens in autoimmune hepatitis:an ovew[J].Eur J Intern Med 2002.日本における自己免疫性肝炎の現状と課題。 Eur J Intern Med 2002; 13131:293-303
Czaja AJ, Manns MP, McFarlane IG, Hoofnagle JH. Autoimmune hepatitis: investigational and clinical challenges. Hepatology 2000; 31:1194-200.
Czaja AJ, Freese DK. 自己免疫性肝炎の診断と治療。 Hepatology 2002; 36:479-497.
5.ヘネス EM.ゼニヤ M.チャジャ AJ.パレス A.ダレコス G.クラウィット EL.他 自己免疫性肝炎の簡易診断基準 HEPATOLOGY 2008;48 hepatology 2008;48 : 169-176.
6.ヒースコートEJ.原発性胆汁性肝硬変の管理。 肝臓学2000；31：1005-1013。
7.ラルッソNF.Shneider BL.ブラックD.ら原発性硬化性胆管炎：ワークショップの概要。 肝臓学2006; 44：746から764まで。
8. Czaja AJ. 自己免疫性肝炎の治療戦略 Clin Liver Dis 2002,6:799C824.
自己免疫性肝疾患の治療に関するガイドライン（Semin Liver Dis 2007;27:214-226） 9．
10. Beuers U, Rust C. Overlap Syndromes.