1.背景
腎臓がんは.尿路系の悪性腫瘍としてよく知られています。 米国腫瘍学会によると.米国では毎年約4万人が新たに腎臓がんを発症し.世界では毎年2％ずつ腎臓がんの発症率が増加し.毎年10万人近くが腎臓がんにより死亡しているという。 腎臓がん患者の半数近くは.初診時にすでに進行期であり.手術後に再発・転移する患者も4割ほどいます。 治療を受けなかった場合の3年生存率は5％未満であり.中国における関連疫学調査でも.腎臓がんの新規患者数は年々増加していることが分かっています。 現在.腎臓がんの治療法は外科的切除が中心で.放射線治療や化学療法は大きな効果を上げていません。 しかし.IL-2は寛解率が低く.毒性副作用の発現率が高いため.毛細血管漏出症候群や消化器症状などの毒性副作用により.転移した多くの腎臓がん患者が高用量に耐えられなくなっています。
1980年代.二次的細胞免疫療法は腎臓がんの生物学的治療の新しい分野を切り開きました。 20年以上の研究・実践を経て.生物学的細胞免疫療法（DC-CIK）は転移性腎臓がんの有効な治療法として新しいアプローチとなりました。 適切な免疫療法は.患者さんの体内の残存がん細胞を除去し.従来の治療法では解決が困難な不顕性転移にも対応できるため.腎臓がんの治療効果をさらに高め.強固にし.腫瘍患者さんの再発を抑え.QOL（生活の質）を向上させます。
1.1.DC腫瘍ワクチン
腫瘍ワクチン療法は.腫瘍抗原を患者の体内に導入することで.患者の特異的な抗腫瘍免疫反応を刺激するもので.生体内での特異性と免疫効果の長期維持という利点がある。
免疫系による腫瘍回避の中心的な問題は.腫瘍抗原が効果的にTリンパ球に送達されないことであるため.最も効果的な抗原送達方法は.抗原提示細胞が腫瘍抗原と完全に機能する第1および第2シグナル伝達系の両方を持つことである。 そのため.現在の腫瘍ワクチンは.腫瘍細胞の第1および第2シグナル伝達系を増強して完全に機能するAPC（修飾腫瘍細胞ワクチン）とするか.腫瘍抗原を取り込み.処理し.送達するプロフェッショナルAPC（主に腫瘍抗原を搭載したDCワクチン）を使用した細胞ワクチンの方に重点を置いています。
樹状細胞（DC）は.腫瘍抗原を取り込んで細胞傷害性Tリンパ球（CTL）を誘導.活性化.増殖させ.Tリンパ球に抗原を提示し.強力かつ特異的な抗腫瘍細胞性免疫を媒介する.腫瘍免疫において現在最も重要な抗原提示細胞として考えられています。 試験管内で得られたDCは.生体内で精製された成熟DCと同様の抗原提示機能を有しており.これが悪性腫瘍の臨床治療に用いられる根拠となっています。
1.1.1.成熟したDCの主な特徴
(i)細胞表面には樹枝状の不規則な突起が多数ある。
(2) 細胞表面には.MHCクラスI・II分子.共刺激分子B721・B722.細胞接着分子ICAM21・ICAM23.リンパ球機能関連抗原L FA21・L FA23など.抗原提示に貢献する分子が豊富に存在している。
(iii) 混合リンパ球反応では.同じMHCの自己反応性T細胞と異なるMHCの同種T細胞の両方を活性化し.初期T細胞（Naive Tコール）の増殖を著しく刺激して一次免疫反応を確立できることが最大の特徴である。
④ 局所的なリンパ球のT細胞領域への移動能力。
DCは.マクロファージやB細胞に比べ.T細胞の増殖や抗原の上昇を100～1000倍も促進させる能力がある。
(6) DCは.抗原特異的細胞傷害性Tリンパ球を誘導するほか.B細胞の増殖に直接または間接的に影響を与え.体液性免疫応答を活性化することができる。
1.1.2. DC-腫瘍細胞ワクチン
現在.患者の末梢血や骨髄単核細胞をGM-CSF.IL-4.TNF-α.Fit3-Lなどのサイトカインで培養することにより.多数の樹状細胞を得ることができます。腫瘍抗原は遺伝子.ペプチド.タンパク質.あるいは無傷の細胞の形でDCに搭載されるので.DC細胞ワクチンの準備は遺伝子組み換え腫瘍細胞ワクチンよりはるかに容易で.したがってDCワクチンの参入を容易にするのです。 臨床試験
ほとんどの固形がんの腫瘍抗原遺伝子はまだ十分に解明されておらず.明確に同定されている腫瘍抗原の数はまだ非常に少ない。 また.既知の腫瘍関連抗原が本当に腫瘍拒絶反応抗原であるかどうかについてのin vivoでの証拠も不足している。 したがって.腫瘍細胞とDCの融合により.全ての細胞抗原が得られ.融合細胞は腫瘍細胞抗原性に加え.DCの抗原提示・T細胞活性化機能を有するため.DCの腫瘍抗原の取り込み.処理.提示機能を十分に活用することができます。
1.2.CIK細胞
サイトカイン誘導型キラー（CIK）細胞は.1991年にスタンフォード大学医学部が.ヒト末梢血単核球と各種サイトカイン（抗CD3McAb.IL-2.IFN-γ.IL-1αなど）を試験管内で一定期間共培養して得られるCD3活性化キラー細胞（CD3AK細胞）を基に調製した新しいクラスの殺腫瘍細胞である。 一定期間.共培養した後に得られる不均一な細胞集団のこと。 CIK細胞は.CD3とCD56の両方の膜タンパク質分子を発現することから.NK細胞様Tリンパ球とも呼ばれ.Tリンパ球の強力な抗腫瘍活性とNK細胞の非MHC制限型殺腫瘍活性の両方の長所を備えています。
1.2.1.CIK細胞の特徴
増殖速度が速い：エフェクター細胞の試験管内増殖で得られる細胞数が少ないという問題を解決した。
高い殺腫瘍活性：高い生存率と強い増殖能による。
幅広い殺腫瘍スペクトラム：異なる組織由来の腫瘍細胞に対して有効である。
また.多剤耐性腫瘍細胞にも感受性があります。
正常な骨髄造血前駆細胞に対する毒性は最小である。
エフェクター細胞Fas-FasLの腫瘍細胞トリガーによるアポトーシスに対して耐性がある。
1.2.2.CIK細胞の殺腫瘍メカニズム
1.2.2.1 認識：CIKの殺細胞作用はMHCに制限されないので.CD4とCD8は腫瘍細胞の認識には必須ではありません。
1.2.2.2 殺傷メカニズム：CIK細胞は3つの経路で腫瘍細胞を殺し.溶解する。
CIK細胞による腫瘍細胞の直接殺傷：CIK細胞は.外因性の抗CD3McAbまたは感受性標的細胞によって刺激されると.細胞毒性細胞質顆粒を膜外空間に放出し.標的細胞に対して直接殺傷効果を発揮する。
CIK細胞が活性化した際に産生する多数の炎症性サイトカイン：例えばIFN-γ.TNF-α.IL-2などの殺腫瘍活性は.腫瘍細胞を直接抑制するだけでなく.身体の免疫系の反応性を調節することによって間接的に腫瘍細胞を殺傷します。
CIK細胞は腫瘍細胞のアポトーシスを誘導する：培養中にFasLを発現するCIK細胞は.一方ではFasL+腫瘍細胞によって引き起こされるFas-FasLアポトーシスに対する抵抗力を高め.他方ではFas+腫瘍細胞のアポトーシスを誘導して腫瘍細胞に対する慢性殺傷効果を発揮し.抗腫瘍活性の長期耐久性を確保することができます。
1.3 DCとCIK細胞の相乗的な抗腫瘍効果
DCとCIKは腫瘍免疫療法の重要な構成要素であり.前者は抗原を認識して獲得免疫系を活性化し.後者は自らの細胞毒性を発揮してサイトカインを分泌することにより腫瘍細胞を殺傷し.これらの組み合わせにより効率的かつ調和のとれた免疫系を実現します。
CIK細胞は.様々なサイトカインによって誘導される非特異的キラー細胞で.様々なサイトカイン（IL-4.IFN-γなど）を分泌し.LAK細胞やCD3AK細胞よりも強い殺傷活性を持っています。 臨床研究において.二次免疫療法で免疫効果細胞を投与した一部の患者さんで満足な効果が得られないことが分かっています。これは.これらの免疫効果細胞に対する腫瘍細胞の抵抗性に起因すると考えられており.腫瘍患者さんの機能的DCの欠如と関連している可能性があります。 CIK細胞とDCの共培養は.樹状細胞によるIL-12の分泌とCIK細胞による細胞傷害性の促進に加えて.樹状細胞による抗原提示と共刺激分子の特異性を著しく高め.IL-12の取り込みを阻害することでCIK細胞の細胞傷害性を減少させました。 CIK細胞の細胞毒性は.IL-12の取り込みが阻害されることで低下した。 したがって.悪性腫瘍の治療においてCIK細胞とDCを併用することは.一部の腫瘍患者におけるT細胞の免疫不全を解消し.相乗的な抗腫瘍効果を発揮することが期待されます。