胃がんは.アジア.南米.東欧などの国々で高い発生率が続いています。 胃癌の初期臨床診断のうち.1/3は所属リンパ節転移.1/3は内臓転移があり.腫瘍病変が胃壁に限局しているのは1/4-1/3に過ぎません。 病変の狭さと広さが患者さんの5年生存率を左右します。 したがって.胃がんの病期は患者さんの予後を左右する主要な因子であり.治療法を選択する上でも重要な因子となります。
I. 胃癌の術後補助療法について
胃癌の根治手術後の5年生存率は高くないので.生存率を上げるためには.術後に補助療法を行うのがセオリーである。 しかし.長い間.アジュバント治療が胃がん患者の生存期間（OS）を延長させることは.臨床研究によって証明されていませんでした。 1992年以前に発表されたアジュバント化学療法に関する無作為化臨床試験のメタアナリシスでも.アジュバント化学療法は患者のOSを延長しないことが示されており.これらの試験の正確さは.登録患者数が比較的少ないこと.使用した化学療法レジメンが弱いこと.試験群と対照群の患者選択に偏りがあることなどの影響を受けたと思われる。
一方.欧米で最近終了した試験の大多数は.術後補助化学療法が手術単独に比べ.ほぼ統計的に有意に患者のOSを延長させたと結論付けたものを除き.依然として手術後の補助化学療法は患者のOSを有意に延長させなかった。米国におけるINT0116の第III臨床試験では.胃または胃食道腺癌の患者556人が根治手術後にフルオロウラシルを投与する群に無作為分けされた（5 その結果.術後補助放射線治療群のOS中央値は36カ月で.対照群（27カ月.P=0.005）より有意に長く.術後補助放射線治療群の無病生存期間（DFS）は30カ月で.これも対照群（19カ月.P<0.001）より有意に長いことが示されました。
そのため.米国では胃癌の根治手術後の標準治療として.術後補助放射線治療が推奨されています。 しかし.中国や海外の多くの学者は.胃癌の術後の局所再発は.手術の方法.切除範囲.手術手技と密接に関係していると考え.この研究結果に疑問を抱いています。 この試験のデザインでは.すべての患者がD2手術を受ける必要があるが.D2手術を受けた患者は全体の10％に過ぎない。 したがって.術後の放射線治療は.D0またはD1手術のみを受けた患者にはより大きな利益をもたらし.D2手術を受けた患者には利益が少ないかもしれない。
したがって.学者たちは.INT0116試験は.D0またはD1の手術を受けた患者に対してのみ.化学療法の有益性を示すことができると結論づけた。 68%の患者がD2手術を受けた英国でのMAGIC試験では.周術期放射線治療を受けた患者の5年生存率は36%であり.手術単独群の23%より依然として有意に高いという結果が得られた（p<0.001 特定の生存率とp値で補足）。 現在.東西両国の学者の間では.切除可能な胃がんに対して手術のみが標準治療ではないとの認識が一般的ですが.術後に補助療法を行うかどうかは.米国国立包括癌ネットワーク（NCCN）のガイドラインに従い.患者の全身状態.術前・術後の病期分類に基づき判断することが推奨されています 患者さんの全身状態.術前・術後の病期.手術の形態などを考慮して決定します。
アジア諸国の研究結果は.欧米の研究結果よりも胃癌の術後補助療法を支持する傾向があります。 これは.東洋と西洋の患者における近位および遠位胃癌の割合の違い.早期診断率の違い.術前ステージングの違い.外科的リンパ節郭清の範囲の違いに関連していると考えられる[9-10]。 最近.日本で行われた1059名の患者を登録した無作為化第III相臨床試験（ACTS-GC）では.D2手術後のII期およびIII期の胃がん患者で.S1群にアジュバント化学療法を受けた患者の生存率が.化学療法を受けなかった対照群のそれと比較されました。 化学療法群では.死亡リスクが32％低下しました。
胃癌に対する術前新アジュバント療法
消化器系腫瘍の中でも.局所進行胃がんに対する術前ネオアジュバント化学療法は早くから注目されてきました。 理論的には.術前化学療法は腹膜転移のリスクを低減し.ステージを下げ.R0切除率を高めることができます。 いくつかの第II相臨床試験では.術前化学療法の効率は31％から70％.化学療法後のR0切除率は40％から100％であり.患者のOSを延長させることが示されているが.上記の知見は第III相臨床試験ではまだ確認されていない。
手術で切除できない局所進行胃癌の場合.患者さんが若く全身状態が良好であれば.より強度の高い化学療法を選択することが推奨されます。 治療が有効であれば.腫瘍は外科的に切除可能になります。 この切除可能な機会を作るためには.強力な化学療法を選択し.化学療法の毒性というリスクをある程度負うことに意味があるのです。 胃がん根治手術後の上部消化管の生理機能の変化により.長期間の体力回復が難しく.術後補助化学療法を予定通り実施できないこと
. したがって.術前化学療法の機会をとらえ.化学療法の経過と効果をよく観察し.効果が得られたら化学療法のサイクル数を適切に増やして.全身の微小病変をできるだけ死滅させ.術後DFS.あるいはOSを延長させることが望ましい。もちろん.術前化学療法が効果を得た後.最高の化学療法効果を追求しすぎて過剰化学療法のために手術時期が遅れることはあってはならないことである。 ネオアジュバント化学療法を何サイクルまでコントロールするかは.人により.また効果により異なるはずです。 まだエビデンスに基づいた医学的根拠はありませんが.一般的には4サイクルまでとし.R0切除が可能と考えられる場合には.術前化学療法はさらに控えめにすべきと考えます。
進行性胃がんに対する緩和治療
手術不能な進行胃癌に対しては.全身化学療法を主軸に据えるべきである。 最善の支持療法と比較して.化学療法は一部の患者さんのQOLを改善し.OSを延長することができますが.その効果はまだ限定的です。 胃がん治療に使用できる化学療法剤には.5Fu.アドリアマイシン（ADM）.エポエチン（EPI）.シスプラチン（PDD）.ペディアルテグリコシド（VP-16）.マイトマイシン（MMC）などがありますが.単剤での適用効率は高くはありません。
併用レジメンのうち.FAMTX（5Fu+ADM+MTX）.ELF（VP-16+5Fu+LV）.CF（PDD+5Fu）.ECF（EPI+PDD+5Fu）は過去に進行胃がん治療によく用いられていたが.標準レジメンとしては認められていない。ECFレジメンは効率が高く.腫瘍進行までの時間（TTP）とOS中央値は長く.副作用は ECFレジメンはFAMTXレジメンと比較して毒性が低いため.ヨーロッパの学者たちは進行胃がん治療のリファレンスレジメンとしてよく使用しています。 また.臨床で一般的に使用されているCFレジメンは.有効率が約40％.OS中央値が8〜10ヶ月となっています。 したがって.ほとんどの学者は.進行胃癌の治療のための参照レジメンとしてCFおよびECFレジメンを使用している[13]。
進行性胃癌の治療には.パクリタキセル（PTX）.ドキソルビシン（DTX）.シュウ酸プラチナ.イリノテカン（CPT-11）などの新しい細胞毒性薬剤が使用されています。 関連する臨床研究によると.PTXのファーストライン治療の効率は20％.PCF（PTX+PDD+5Fu）レジメンは50％.OSは8-11ヶ月.DTX治療は17％-24％.DCF（DTX+PDD+5Fu）レジメンは56％.OSは9-10ヶ月となっています。
また.V325試験の終盤の結果では.DCFレジメンはCFレジメンよりも有効率が高く（37％.P=0.01）.CFよりもTTPが長く（5.6ヶ月対3.7ヶ月.P=0.0004）.OSが長く（9.2ヶ月対8.6ヶ月.P=0.02）.優れていると結論付けられ.進行がんのファーストライン治療としてDCFレジメンは使用できることが示されました。 胃癌の第一選択薬として。 しかし.DTXの血液学的および非血液学的毒性は.その臨床応用を制限する大きな要因となっています。 中国の胃がん患者さんにとって最も適切な投与量を探ることは.臨床医が取り組むべき課題であろう。 シュウ酸白金は第3世代白金製剤として.PDDとの交差耐性がなく.5Fuとの相乗効果もあり.FOLFOX6レジメン（5Fu＋LV＋シュウ酸白金）は胃がん治療において50％の治療効率を達成しました。
CPT-11の有効率はPDDとの併用で34％.5Fu+CFとの併用で26％であり.患者のOS中央値はそれぞれ10.7カ月.6.9カ月であった。 現在.経口5Fu誘導体は.利便性.有効性.低毒性から注目されており.中でもcapecitabineまたはS1単独での有効率は24〜30％.PDDとの併用では有効率50％以上.TTP中央値6ヶ月以上.OS中央値10ヶ月以上とされています。
進行胃癌の一次治療におけるEGFRを標的としたセツキシマブと化学療法の併用効果は44%-65%であったが.患者のOSを有意に延長することはなかった。 現在進行中の第III相ToGA試験において.トラスツズマブと化学療法の併用と化学療法単独の効果が比較されていますが.結論は得られていません。
進行性胃癌の一次治療におけるベバシズマブと血管内皮増殖因子（VGFR）を標的とした化学療法の併用は約65％の有効性を示し.患者のOS中央値は12.3カ月であった。 また.国際的な多施設共同臨床試験により.ベバシズマブと化学療法との併用と化学療法単独との有効性が評価されています。 これまでの結果から.胃がん治療において分子標的薬は毒性はないものの.高価であり.その効果は不確実で.臨床成果を評価するためにはより多くのデータが必要であることがわかりました。
新しい化学療法剤の中には.これまでの薬剤とは作用機序が異なり.交差耐性がなく.毒性も大きく重複しないため.旧世代の薬剤に取って代わる.あるいは旧来の薬剤と併用する可能性を持つものがあります。 それでも.進行胃がんに対する一次化学療法の効率は.現状では30～50％程度にとどまっています。 化学療法の効果が得られた後.元の化学療法レジメンを継続しても.TTPの中央値はわずか4-6ヶ月です。 したがって.化学療法の効果が出た後に化学療法を継続することは.治療の効果を定着させ.維持することにしかならないのです。
進行胃癌患者の全身状態が悪いため.化学療法の恩恵を受けるには.腫瘍の進行まで元のレジメンを継続すべきか；薬剤が最大累積投与量に達するか.患者が耐えられない毒性を示すまで；腫瘍が最大寛解を達成するまで；強化学療法の恩恵を受けた後の維持として単剤を選択し.腫瘍が進行したら再び強化学療法に切り替えるべきか；など。 これらの疑問に答えるためには.進行大腸がんを対象としたOPTOMOX1およびOPTOMOX2と同様の試験を実施し.連続化学療法.連続化学療法後の維持単剤療法.または「ヒットアンドミス」の間欠的治療のメリットを評価する必要があります。 しかし.化学療法の現状は「化学療法→病勢進行→化学療法レジメン変更」であり.ほとんどの患者さんはQOLが低いままです。
カナダの腫瘍内科医212名を対象にした進行胃がんに対する化学療法の効果に関する調査では.化学療法によりOSが延長すると考えているのは41％.患者のQOLが向上すると考えているのは59％に過ぎなかった[15]。 では.進行胃癌の患者さんにとって.化学療法はどれほどの意義があるのでしょうか。 文献 [16] によると.従来の化学療法レジメンは最善の支持療法よりも4ヶ月しか患者のOSを延長しなかったが.CPT-11.PTX.DTXなどの新しい化学療法剤に基づくレジメンは最善の支持療法よりも6ヶ月だけOSを延長させた。 一般にECF.DCF.PCF.FAMTXなどの3剤併用化学療法はより強力な化学療法レジメンであり.PF（PTX+5Fu）.CPT-11+5Fu.カペシタビンなどの1剤または2剤併用化学療法は非強力レジメンである。
メタアナリシスでは.アントラサイクリン系薬剤にPDDと5Fuを併用した3剤併用療法が.PDDと5Fuを併用した2剤併用療法と比較して.患者のOSを2ヶ月延長させるなど.3剤併用療法の生存率の優位性が明らかに示されました。 しかし.PDD.EPI.DTXを含む化学療法レジメンは.比較的毒性が強い。 現在.進行性胃がんの臨床治療は.（1）腫瘍の成長をコントロールし.患者さんのQOLを向上させ.腫瘍と共存できるようにするという2つの側面に重点を置いています。 したがって.治療法の選択にあたっては.個々の患者さんの体調や経済状態だけでなく.選択した治療法の効率.毒性の種類や程度などを考慮し.有効性と毒性の長所と短所を比較検討することが必要です。 (2)有効性の向上と毒性の低減を実現するための新たな治療法の模索。 例えば.REAL-2の第III相臨床試験は.標準的なECFレジメンを対照とした2×2デザインで.有効性と毒性を比較検討した結果.シスプラチンの代わりにシュウ酸プラチナ.5Fuの代わりにカペシタビンからなるEOXレジメンが最も有効であると結論づけられました。
胃がん治療の理想的なモデルは.薬剤の種類.投与量.治療期間の個別的な選択など.個別化された治療です。 最近.Royal Marsden病院で外科的に切除可能な食道がんおよび食道胃接合部がん患者を対象に.術前化学療法および術後予後との関連で.術前の遺伝子発現プロファイリングを検討した。35人の患者が遺伝子プロファイリングのために術前に内視鏡で腫瘍組織を切除し.そのうち25人が術前化学療法を経て手術に臨んだ。 予備的な結果では.遺伝子プロファイリングによって予測された予後良好な患者さんと予後不良の患者さんの2群間のOSの差は統計的に有意であり（p<0.001）.ファーマコゲノミクスあるいはプロテオミクス研究は胃癌の真の個別化治療の実現に重要なツールであることが示されました。
結論として.現在の胃がんは10年前と比較して.医療パラダイムも治療レベルも画期的に進歩しておらず.欧米先進国の胃がん発生率の低さと各方面の胃がん研究への投資不足が大きく関係していると考えられます。 したがって.アジアや南米など胃癌の発生率の高い国々の医師.特に我々中国人医師は.多くの患者リソースを活用し.日常の臨床業務に追われる中で.胃癌の内科的治療に関するより深い研究に力を注ぐべきであると考えます。