乳がんは女性の悪性腫瘍の中で最も多く.2000年には女性の悪性腫瘍の22％を占め.死亡率では肺がんに次いで2番目に高く.女性の悪性腫瘍の15％を占めています。 統計によると.乳がんの患者数は世界で年間100万人.そのうち米国で20万人（女性悪性腫瘍の27％）.欧州で32万人（女性悪性腫瘍の31％）となっています。 しかし.1970年代以降.それまで発生率の低かったアジア.特に日本.シンガポール.中国の沿海都市で発生率が上昇する傾向にある。 例えば.上海の標準化発生率は1972年には10万人当たり17.7人と女性悪性腫瘍の中で第2位だったが.1990年には第1位に上昇.2000年には10万人当たり36人となった。 これは.これらの地域の人々の経済やライフスタイルが徐々に西洋化したことと関連しており.その結果.乳がん罹患率の世界的な格差は徐々に縮まってきています。 米国における乳がんの発生率は過去20年間増加し続けていますが.死亡率は乳がんの早期発見と包括的治療の改善などにより.年間2.3%の割合で減少しています。
乳がんは複雑な疾患であり.その発生と進行には複数の危険因子が関連しています。 乳がん発症の主な危険因子としては.過去に乳がんにかかったことがある方.良性乳腺症の既往がある方.乳がんの家族歴がある方.初めての妊娠時に30歳以上だった方.出産経験のない方.動物性脂肪を食べ過ぎて太った方.閉経後に太った方.12歳以前に初潮を迎えた方.55歳以降月経を停止した方.更年期の症状を抑えるためにエストロゲン補充療法を行っている方.などが挙げられます。
I. 乳がんの疫学
1.年齢
米国では.25歳以下の女性における乳がんの発生率は非常に低く.新規発生率は10万分の10以下ですが.45歳までに100倍に増加します。 この結果は.ホルモン依存性のない腫瘍の発生率が受胎可能なピーク時に劇的に増加しないことから.女性のホルモンレベルが乳癌の病因に重要な役割を果たす可能性を強く示唆している。 閉経後乳がんの発生率は四大陸で著しく異なり.米国とスウェーデンでは75歳まで発生リスクが持続するのに対し.ラテンアメリカでは45歳を過ぎると発生率が著しく低下することが分かっています。 一方.日本では45歳以降に発症率がプラトーとなり.その後.緩やかに減少しています。
2.乳がん罹患率の世界的な地理的分布
世界の女性の乳がん罹患率には大きな差があり.北米と北欧が最も多く.次いで東欧.南欧.南米と続き.アジアは閉経後でも最も罹患率が低くなっています。 米国における乳がん全体の発生率は10万人あたり91.4人.最も発生率の高いオランダは105人あたり91.6人と高いが.米国カリフォルニア州とハワイ州の白人女性の年齢別発生率は105人あたり100人以上である。 乳がん罹患率の大きな地域差は.主に食事や環境などの曝露要因を含む.遺伝的および／または生活習慣によるものです。
興味深いことに.乳がんの発生率は.都市部の女性や社会経済的地位の高い女性では.農村部の女性や社会経済的地位の低い女性よりも軽度に高くなっています。
3.移住に関する疫学的研究
移民疫学は.乳がんの発生における人種的・地理的な差異に関する情報を提供してくれる。 米国に移民したアジア系.ヒスパニック系.インド系の人々の乳がん発症率は.白人（非ヒスパニック系）に比べて著しく低く.1973年から1986年にかけて.米国生まれの中国人と日本人の乳がん発症率は.米国生まれの白人のそれよりも25％近く低くなっています。 しかし.同じ民族であっても.地域によって乳がんの発生率に大きな差があることが分かっています。 例えば.米国に住む中国人女性の年間発症率は.中国本土.シンガポール.香港に住む中国人女性に比べて2倍も高いのです。 一方.ハワイやカリフォルニアに移住した一世の乳がん罹患率は生粋の日本人よりかなり高く.二世では白人アメリカ人の罹患率に近い水準にある。 このように.乳がん罹患率の地理的な差は.遺伝的な感受性だけに関係するのではなく.環境や社会文化的な要因の影響も受けます。
乳がんに関連する危険因子
1.生殖に関する要因
乳腺は.思春期に卵巣ホルモンの働きで成熟し.毎月の体内ホルモン量の周期的変化や妊娠中のホルモン量の増加により.乳房細胞が生理的に増殖していきます。 このような細胞の増殖や分裂は.閉経を迎えると終了します。 乳がんの発生は.上記のような多くの生殖器系の要因と密接に関係しています。
1）初潮年齢：初潮年齢が若い女性（12歳未満＝乳がんリスク上昇.閉経前乳がん.閉経後乳がんとも関連）。 米国の経験では.初潮年齢を1年遅らせることで.乳がんのリスクが20％減少する。 初潮年齢が若い出産適齢期の女性は.ホルモンレベルが高く.月経周期が短いため.内因性ホルモンの環境にさらされやすく.このことがこのグループの女性が乳がんにかかりやすい主な理由ではないかと報告する著者もいます。
2）閉経年齢：閉経年齢と乳がんの関係に関する初期の研究では.若くして人工閉経（手術または放射線による卵巣摘出術）を行った女性に焦点が当てられ.米国のコホート研究では.45歳以前に人工閉経した人の乳がんリスクは.55歳以降の自然閉経した人の1/2となることが判明しました。 乳がんのリスクは.閉経が1年遅れるごとに3％増加します。 初潮が早くても閉経が遅くても.女性の月経歴は実は長く.月経歴が40年以上の人は.30年未満の人に比べて乳がんになる確率が1倍高いという報告もあるそうです。
3）月経周期：月経周期の長さが乳がんのリスク因子であるとより一貫して考えられるようになりました。 20歳から39歳までの月経周期が短い女性は.乳がんになるリスクが高いことが研究でわかっています。 これは.月経周期が短い人は黄体期が比較的長く.エストロゲンとプロゲステロンの両方が高レベルであるためと思われます。 定期的かどうかにかかわらず.月経周期が長いと.乳がんのリスクが低下します。
4）初回満期妊娠の年齢：数々の疫学調査により.出産経験のない女性は出産経験のある女性に比べ乳がんリスクが高く.初回妊娠が30歳以上の女性ではリスクが高いことが分かっていますが.興味深いことに.35歳以降に初めて出産した女性は.出産経験のない女性よりも乳がんリスクが高くなることが分かっています。 女性の最初の正常妊娠年齢が若いほど.乳がんの生涯リスクは低くなりますが.こうしたリスクの違いは.若い乳がん患者さんよりも.主に40歳以降に乳がんと診断された女性で見られます。 最初の満期妊娠により乳房上皮は一連の変化を経て成熟し.成熟した上皮細胞は遺伝子変異に強くなるため.最初の満期妊娠の年齢が早いほど.乳房組織が内外の環境因子により変異を起こす可能性は低くなると考えられます。 しかし.不妊の女性に比べ.妊娠後の乳がんリスクの低減はすぐに明らかになるわけではなく.10～15年かかると言われています。 実は.妊娠中の乳房細胞の増殖が.すでに変異している細胞の増殖を促進し.その後10年以内に乳がんのリスクが高まる可能性があるため.初めて正常な出産をした後.10年以内に乳がんのリスクが高まると言われています。
5）出産回数：出産回数の多い女性は.乳がんになりにくいという研究結果が出ています。 また.最近の研究では.満期妊娠の間隔が短いほど.乳がんの生涯リスクが低いことが分かっています。
6）母乳育児歴：1926年には早くも「母乳育児をしていない女性は乳がんになりやすい」という仮説が生まれました。 この仮説は.乳房の生理機能や乳房発がんに合致しており.乳がんの発生率が高い地域の人は.低い地域の人に比べて授乳時間が短くなることが知られていることから.乳がん発生の地域差の説明にもなります。 30を超える研究のうち半数は.長期間の母乳育児が乳がんのリスクを統計的に有意に減少させることを示しています。
2.性的ホルモン
乳がんの年齢分布曲線は.体内の性ホルモンが減少する閉経期に急に平坦になること.乳がんの生殖関連危険因子は体内の性ホルモン量とほとんど関連していること.性ホルモンが乳がんの発生を促進するという考えが動物実験で確認されていること.などが挙げられます。 このように.乳がんの発生には性ホルモンが重要な役割を担っていることが十分に示唆されています。
内因性および外因性エストロゲン：現在.閉経後の女性における総エストロゲン値と乳癌の関係についてはコンセンサスが得られている。 乳がんの閉経後女性は.体内の総エストロゲン量が健康な女性より平均15％～24％多いという研究結果があります。 また.ホルモン補充療法を行っていない閉経後の女性では.血漿エストロゲン値と乳がんリスクとの間に有意な正の相関があることが前向き研究で示唆されています。 閉経前女性では.月経周期の影響により総エストロゲン量が容易に採取できないため.研究はほとんど行われていないが.現在.閉経前女性における内因性エストロゲンと乳がんリスクとの関連を確認する大規模な前向き研究が少なくとも1件存在する。 女性は様々な理由で閉経後にエストロゲン補充療法を受けますが.多くの研究で外因性エストロゲンの補充は乳がん発症の可能性を高めることが分かっています。しかし.そのリスクは子宮内膜がん発症のそれに比べてはるかに低いのです。 アンドロゲン：アンドロゲンは.乳がん細胞に対する増殖促進作用により直接的に.また作用前にエストロゲンに変換されることにより間接的に乳がんのリスクを高めます。 ほとんどの研究で.閉経後の女性におけるアンドロゲンレベルと乳がんリスクの正の相関が確認されていますが.閉経前の女性についてはさらなる研究が必要です。
プロラクチン：2003年.大規模な前向き症例対照研究により.プロラクチンも乳がんの危険因子であることが確認されましたが.そのリスクはそれほど高くはありません。 すなわち.血清プロラクチン値が高い閉経前女性（9.7〜37.4ng/ml）は.乳がんのリスクが2倍高くなります。
その他のホルモン：インスリン様成長因子（IGF-1）.IGFとその主要結合タンパク質IGFBP-3の血清レベルは.いくつかの疫学研究の対象となり.乳がんの発生と正の相関があることが示されている。 一方.エストリオールとプロゲステロンは.ほとんどの学者が保護作用があるとみなしている。 しかし.乳がんの発生における各ホルモンの関連は.現時点では十分に解明されていません。
3.栄養のある食事
1）脂肪と高カロリーの食事：早くも1979年にGrayらは.乳がんによる死亡率と各国の平均脂肪摂取量との間に正の相関があることを報告した。 その後.多くの症例対照研究により.脂肪や精製肉の過剰摂取はがんのリスクを高めると結論付けられています。 世界のあらゆる人種や地域の女性の食事構成や習慣が大きく異なるため.栄養やエネルギーの摂取の種類や程度に差が生じ.その結果.国によって乳がんの発生率に大きな差が生じているのです。
2）アルコール：LongneckerらとHoweは.1日3回以上アルコールを飲む女性の乳がんリスクが50-70％増加すると報告しました。 また.1日2回アルコールを摂取する人は.エストロゲン値が上昇するという報告もあります。
3) 食物繊維：食物繊維は乳がん.大腸がんの発生を抑制する効果があります。 野菜や果物をあまり食べない女性は乳がんのリスクが軽度上昇するという研究結果があり.Howeらは食物繊維の摂取量を1日20gに増やすと乳がんのリスクが15％減少すると報告し.統計的に有意な結果が得られています。
4）微量栄養素：ビタミンA様物質が乳房細胞を保護する効果があることが実験的に判明しています。 しかし.Vit Aを多く含む食品に乳がんのリスクを低減させる効果があるという良い証拠は今のところありません。 しかし.海外では.大豆たんぱくとその重要な成分であるソイルビンが乳がんの発生を抑制する重要な役割を持つことが報告されています。 さらに前向きな研究が進められているところです。
4.肥満と運動
欧米の多くの研究により.閉経後の女性で肥満や体重増加のある人は乳がんのリスクが高く.特にホルモン補充療法を行っていない極度の肥満の女性は乳がんのリスクがより大きいことが確認されています。 成人最低体重から5kg増えるごとに.乳がんのリスクは8％増加します。 また.思春期の高カロリー食は.成長の促進や月経の早期化を招き.中年期の体重増加を招き.ひいては乳がんの発生率を高めることになります。 このメカニズムは.閉経後の肥満女性では内因性エストロゲンのレベルが高いことに起因しており.脂肪組織はエストロゲンの重要な供給源であるためです。 逆に.閉経前の女性の肥満は.閉経前の乳がんリスクを低下させますが.そのメカニズムはまだ明らかではありません。
最近の研究では.12歳から24歳までの間に身体を動かすと乳がんの発症を20％減らせること.思春期に身体を動かす時間が1時間/週増えるごとに乳がんの発症が3％減ることが分かっています。 また.1994年のBernsternらの報告では.妊娠可能な年齢の女性が週に平均4時間の身体活動をすることで.運動をしない女性に比べてリスクが60％減少すると推定されています。 身体活動が乳がんの発生を抑制するメカニズムは.初潮年齢の遅延と生理活性ホルモンのレベルの調整によるものであると言われています。
5.乳がんの家族歴
1974年.Andersonらは.第一度近親者に乳癌患者がいるアメリカ人女性は.家族歴のない女性に比べて2〜3倍乳癌になりやすく.第一度近親者が閉経前に両側乳癌だった場合は相対リスクが9倍になると指摘した。52の独立疫学研究の2001年のメタ分析では.乳癌女性の12％に乳癌患者が1人いることが示された。 乳がんの女性は.家族が乳がんになったことがある。 乳がんの患者さんが2人いる家系を家族性乳がんと呼びます。
6.良性乳腺疾患の既往歴
病理疫学は.悪性腫瘍の自然史と疫学との関係.異なる前癌病変と癌との関係.異なる組織型とリスクとの関係などを研究する学問である。 病理疫学的研究により.乳がんのリスクは特定の良性乳房の状態と関連しており.重度の上皮異型度は乳がんのリスクを4～5倍.乳がんの家族歴もある場合は最大9倍まで上昇することが分かっています。 異型過形成と診断されてから10年以内に乳癌が発生しなければ.相対リスクは減少することが報告されています。 高リスクの組織型であっても.時間の経過とともにリスクが減少することは明らかである。 乳房非浸潤性がん（LCIS）は.乳がんの高危険因子であり.乳房切除術が治癒ではなく予防に用いられる前がん病変である。 LCISと診断された女性における乳がんの発生率は年間約1％増加し.相対リスクは6.9～12.0となります。
6.その他の要因
1）マンモグラフィにおける乳腺の密度
マンモグラムの乳腺密度は.閉経前後の女性にとって.もう一つの認識された危険因子である。 2つの独立した研究（Breast Cancer Detection Showcase ProgramおよびCanadian National Breast Screening Study）により.マンモグラムで乳腺密度が75％以上増加した女性は.乳腺密度が5％未満増加した女性に比べて乳がんのリスクが約5倍高く.閉経前後の無産婦や痩せた女性は一般的に乳腺密度が高く.そのためがんのリスクが高くなるかもしれないことが確認されています。 非子化と高腺密度の間には相乗効果があり.これらの因子を両方持つ女性は乳がんのリスクが7倍高くなることが分かっています。 ホルモン補充療法を受けている女性の乳房切片の腺密度は.ホルモン補充療法を受けていない女性の2倍以上である。
2）電離放射線
高線量の電離放射線は乳がんのリスクを増加させ.リスクは線量依存的であり.放射線被曝の増加とともに減少する。 長崎と広島の原爆被爆者では乳がんの発生率が高く.産後の乳腺炎で放射線治療を受けた女性や乳房肥大で放射線治療を受けた少女も.後年乳がんの発生率が高くなることが分かっています。 放射線にさらされる年齢が低いほど.リスクは大きくなります。 そのため.マンモグラフィ検診は乳がんのリスクを高める可能性が指摘されています。 しかし.マンモグラフィーの放射線量は非常に低く.乳がんの早期発見により死亡率が低下するため.リスクよりもメリットが大きいとされています。
3) 医薬品
化学療法剤は腫瘍を治療するために使用されますが.それ自体にも発がん作用があります。 その中でもアルキル化剤は.乳がんを含む多くの固形がんの発生を誘導することができます。 Williamsらは.レセルピンの長期使用は乳癌の発生率を増加させるが.短期間の使用はその発生率を減少させる可能性があることを示唆している。 レセルピンと乳癌の関係については.現時点ではさらなる検討が必要です。 その他.アスピリンなどの非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDS）には.大腸がんの発生を抑制する効果があることが示されており.乳がんのリスクを低減する効果も同様にあることを発見した著者もいます。
経口避妊薬には乳がんに関連する性ホルモンが含まれていること.また.これまでの研究で.経口避妊薬を服用している女性および最近服用した女性の乳がん罹患率がやや高いことが明らかになったことから.経口避妊薬が乳がんリスクを高めるかどうかに大きな関心が集まっています。 しかし.これまでに行われた少なくとも50の前向き研究により.経口避妊薬は10年以上服用している女性でも乳がんのリスクをほとんど増加させないという良いエビデンスが得られています。
4）化学予防剤
化学予防薬の中で.TAMは.乳がんリスクの高い女性（Gailモデルによる乳がん発症の5年確率が1.66％以上の35歳以上の女性.BRCA1/BRCA2変異のある閉経前の女性.乳管または小葉異型性過形成の既往がある女性など）に対する予防薬として米国FDAに唯一承認されています。 最近.他の選択的エストロゲン受容体モジュレーターも臨床試験で検討されており.アナストロゾール・アロマターゼ阻害剤がもう一つの化学阻害剤になる可能性があり.IBIS-II試験ではTAMとその効果を比較している。
5）職業と身長
1971年から1994年にかけて行われた女性の職業と乳がんの関係に関する合計115件の研究では.美容師や医薬品製造などの職業に就く女性で乳がんのリスクが高いことが示されています。 身長は.閉経後の女性では乳がんの独立した危険因子（相対リスク1.07～1.10/身長5cm増加）であるが.閉経前の女性では身長は乳がんのリスクと関連がない。
6) その他の全身疾患と乳がん
乳がんのリスクを高める病気は数多くありますが.中でもII型糖尿病は特に注意が必要です。 ある症例対照研究では.インスリン抵抗性と高インスリン血症を有する患者において乳癌の発生率が有意に高く.体重や脂肪分布とは独立した危険因子であることが示された。 インスリンはヒト乳がん細胞の増殖因子の一つであるため.II型糖尿病における高インスリン血症は乳がんの発生に直接的に寄与する可能性があるのです。 また.体内のインスリン濃度は性ホルモン結合グロブリン濃度と負の相関があるため.インスリン濃度が高いとエストロゲンとアンドロゲンの両方の濃度が高くなる可能性があります。 また.甲状腺疾患と乳がんの関係も報告されていますが.今のところコンセンサスは得られていません。
その他の条件によって乳がんのリスクが低下します。例えば.子癇.子癇前症.妊娠高血圧症候群の女性では.通常の集団よりも乳がんの発生率が低いことが研究で明らかになっています。
III.乳がんの分子疫学
高外来性乳癌素因遺伝子BRCA-1.BRCA-2.p53.ATM.PTEN.NBS1またはLKB1はすべて遺伝性乳癌の独立した危険因子であるが.これらの遺伝子の変異によって引き起こされる乳癌は5-10％に過ぎない。 乳がんの多くは.低エクストラ乳がん素因遺伝子と内因性・生活パターンなどのリスクファクターによるものです。 遺伝性乳がんは若い女性に多く.多中心性あるいは両側性に発生するのに対し.非遺伝性乳がんは片側性が多く.高齢になってから発生します。 例えば.癌遺伝子P53の変異が確認されているLi-Fraumeni症候群（小児期に頭蓋内腫瘍や副腎皮質腫瘍を起こしやすい稀な遺伝的症候群）の若い女性では.乳癌の発生率が高いことが知られています。 BRCA1遺伝子の変異は.遺伝性乳がんの45％.卵巣がんを合併した乳がん患者の80％に見られることが分かっています。 Foulkesらは.BRCA1変異が若年発症.悪性度.エストロゲン受容体陰性.P53過剰発現と関連していることを示した。 BRCA-2変異の臨床的意義はBRCA-1変異と同様であるが.卵巣発がんとの相関はほとんどない。
乳がんのリスクが高い女性のための予防法
乳がんの危険因子が高い女性でも.乳がんを予防することができますか？ 答えは「イエス」です。 両側乳房切除術を受けた女性が乳がんを発症する確率は.ほぼゼロです。 しかし.このような予防策は.乳がんになるリスクが低いか中程度の女性にとっては.明らかに過酷であり.不必要なものです。 多くの女性にとって.乳がんの早期発見のために.毎月の乳房自己検診.4～6カ月ごとの臨床検査.40歳からは1～2年ごとのマンモグラフィーなど.綿密なモニタリングを行うことが良い方法です。 もちろん.トリアムシノロンを服用したり.現在進行中の他の化学予防試験に参加するなど.より積極的な.しかし傷つきにくい予防法があります。 トリアムシノロン10mgを1日2回.5年間服用することで.乳がんの発生をほぼ半減させることができることが分かっています。 その他にも.多くの化学予防薬が研究されています。 乳がんの原因はまだ完全に解明されていませんが.疫学調査により食事や環境因子との相関が認められており.食事のカロリー摂取量をコントロールし.運動量を増やして生活習慣を改善することで乳がんのリスクを低減することができます。