強直性脊椎炎の病態は未だ完全に解明されておらず.その臨床管理には多くの混乱がありますが.近年.その治療戦略についてかなりの新しい経験が得られており.2009年の第73回米国リウマチ学会では強直性脊椎炎の最新の診断基準について報告されています。
強直性脊椎炎（AS）は.脊椎と仙腸関節の病変を特徴とする全身性の炎症性疾患で.患者の大半は炎症性腰痛.こわばり.運動制限を臨床的に示し.一部は末梢性関節炎.腱毛細血管拡張.眼症.その他の関節外症状を伴うことがあります。 ASの原因因子はまだ完全に解明されておらず.臨床管理にはまだ多くの混乱がありますが.近年.その治療に対する新しい戦略はかなりの新しい経験を得ています。
1.診断
1.1 診断基準
ASの診断は.主に臨床診断とX線症状に基づいて行われます。 仙腸関節炎のX線写真は.病変の程度により.Ⅰ度：疑わしい.Ⅱ度：仙腸関節炎が軽度.Ⅲ度：仙腸関節炎が中等度.Ⅳ度：関節強直の4段階に分類されます。 現在では.1966年版ニューヨーク基準や1984年版改訂版ニューヨーク基準が国内外でまだ使われています。
1.1.1 1966 年ニューヨーク基準 確定 AS：X 線検査により両側のグレード III-IV の仙腸炎が確認され.以下の臨床症状の 1 つ以上を伴うもの： (i) 腰椎屈曲.伸展.側屈の 3 方向の運動制限 (ii) 腰痛の既往または現歴 (iii) 胸部可動域（第 4 肋骨間隔レベル） 2.5 cm 以下または項目 (i) あるいは (ii) + (iii) による片側のグレード III-IV または両側グレード II の仙骨 膜炎。 ASの可能性：臨床症状を伴わない両側のgrade III-IVの仙腸関節炎。
1.1.2 1984年に改訂されたニューヨーク基準 診断条件は以下の通り。
腰痛が3ヶ月以上続いており.活動により痛みが改善するが.安静にしていても痛みが取れない場合。
(ii) 腰椎の前後・左右の屈曲運動が制限されていること。
(iii) 胸郭の伸展が同年齢の性別の正常値より小さいこと。
(iv) 両側の仙腸関節炎グレードⅡ～Ⅳ.又は片側の仙腸関節炎グレードⅢ～Ⅳ。 それぞれ④と①～③のいずれかの1を満たす場合.ASの診断が確定する。
確定診断AS：放射線学的基準を満たし.かつ1つ以上の臨床的基準を満たしたもの。 Probable AS：3つの臨床基準を満たすもの.または臨床症状を伴わない放射線学的基準を満たすもの。 放射線学的基準は仙腸関節の形態学的変化を反映しているだけなので.仙腸関節に放射線学的変化がある時点で.この病気は初期段階とは言えない。 臨床的には.疾患の経過が短く.軽度あるいは非典型的な患者さんの中には.上記のASの診断基準を完全に満たさない場合もあり.臨床症状や徴候を基に判断する必要があります。 欧州の脊椎関節症（SpA）予備診断基準も参考にし.それに合致するものはこのカテゴリーに含めて診断・治療し.経過観察する。
炎症性腰痛（IBP）は.SPAやASの分類基準の重要な指標です。2009年第73回米国リウマチ学会では.IBPの定義について最近新しい基準が推奨されており.45歳未満で3ヶ月以上の慢性腰痛がある場合.以下のようにIBPが示唆されると報告されています。
朝のこわばり
(ii)活動により改善するが.安静時には緩和されない。
腰痛で夜中に目が覚める。
(iv) 股関節部の交互の痛み。 研究によると.IBPの診断において.上記の4つの検査のうち2つの検査が存在すると.特異度が81.2％.感度が70.3％となり.3つの検査が存在すると95％以上の特異度があるとされています。
脊椎関節炎評価に関する国際ワーキンググループ(ASAS)
新しいASAS軸のSPA分類基準は.3ヶ月以上の腰痛.年齢45歳未満.X線またはMRIで確認された仙腸炎＋少なくとも1つのSPA症状.またはHLA?B27陽性＋少なくとも2つの他のSPA症状（IBP.関節炎.腱炎（かかと）.ぶどう膜炎.指骨炎.乾癬など）です。 発疹.クローン病/潰瘍性大腸炎.非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）への反応良好.SPAの家族歴.HLA?B27陽性.CRP（C-reactive protein）値上昇。 新基準の感度は82.9％.特異度は84.4％である。 この新しい基準は.臨床研究において患者を確実に分類することができ.慢性腰痛を有する中軸SPA患者の診断を容易にすることができます。
1.2 鑑別診断
ASは.関節リウマチ.椎間板ヘルニア.結核.びまん性特発性骨軟化症症候群.腸骨緻密化骨炎.その他の脊椎関節症などの疾患と鑑別する必要があります。
2.治療法の選択肢と原則
ASには治療法がありません。 しかし.ASの患者さんが迅速に診断され.適切な治療を受けることができれば.症状をコントロールし.予後を改善することができます。 非薬物療法.薬物療法.手術療法を組み合わせて.痛みやこわばりを和らげ.炎症を抑え.良い姿勢を保ち.脊椎や関節の変形を防ぎ.必要に応じて変形した関節を矯正し.患者のQOLを改善.向上させる必要があります。
2.1 非薬物療法
患者さんやそのご家族に病気について教育する。 脊椎関節の最良の位置を獲得・維持し.傍脊椎筋を強化し.肺活量を増加させるための慎重かつ中断のない身体機能運動は.薬物療法に劣らず重要であることを患者に助言してください。 立ち方は.胸を張り.腹部をひっこめ.目線をなるべく正面に水平にして行うこと。 また.座った状態で胸を張っていることが大切です。 硬いベッドに寝て.屈曲変形位を促進しないように仰臥位を多くする必要があります。 枕は短いものを使用し.上部胸椎や頸椎に病変がある場合は中止する。 持続的な痛みの原因となる身体活動を減らすか.避ける。 定期的に身長を測定し.記録を残すことは.発見されにくい脊椎の早期湾曲を防ぐ良い対策となります。 関節やその他の軟部組織の痛みには.必要に応じて理学療法を行う。
2.2 薬物治療
2.2.1 非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs） NSAIDsは.従来からASの治療に用いられる主要な対症療法薬の一つです。 これらの薬は.還元酵素の活性を阻害することによりプロスタグランジンの合成を妨げ.抗炎症作用を発揮して患者の腰痛や他の癒着点による痛みを速やかに緩和し.関節痛.腫脹.朝のこわばりを軽減してQOLを向上させるものです。 患者さんの臨床症状を緩和し.QOL（クオリティ・オブ・ライフ）を向上させる重要な役割を担っています。 しかし.消化器系の副作用（悪心.嘔吐.腹痛.腹部膨満.食欲不振.重症の場合は消化性潰瘍.出血.穿孔）および腎毒性（腎灌流低下.ナトリウム貯留.高カリウム血症.血尿.タンパク尿.間質性腎炎.重症の場合は腎不全につながる腎壊死）も臨床応用において注意すべき点である。 COX?2は誘導性酵素であるため.選択的COX?2阻害剤（シボトレッドなど）は抗炎症・鎮痛剤として有効なだけでなく.副作用が少ないという特徴があります[1]。 しかし.COX?2阻害剤は.心血管系.腎臓系.アレルギー系の副作用を引き起こす可能性があり.その適用には注意が必要です。
一般的に使用されているNSAIDs（化学構造による分類）は以下の通りです。
プロピオン酸誘導体：イブプロフェン 400～600mg.1 日 3 回.ロキソプロフェン 60mg.1 日 1 回。
(ii) ベンゾイル酸誘導体：ジクロフェナックとして.通常.総量75～150mg・d-1。
(iii) インドリル酸：インドメタシン 25mg.1 日 3 回.食後直ちに服用する。 夜間痛や朝のこわばりには.インドメタシン坐剤50mgまたは100mgを夜間就寝前に肛門に挿入すると.かなりの改善が期待できます。
ピラノカルボン酸：エトドラク 400mg.1日2回。
非酸性物質：ナブメトン 1000mg 1 日 1 回。
(vi)フェノール酸：メロキシカム 15mg.1日2回。
(vii) スルファニルアミド：ニメスリド100～200mg.2回に分けて投与 (viii) セレコキシブ：セレコキシブ200mg.2回に分けて投与。
NSAIDs投与1ヶ月後に肝機能.腎機能.血圧の検査を行い.3～6ヶ月ごとに見直す。 2種類以上の抗炎症剤を併用しても効果が上がらないばかりか.副作用が増加し.重篤な結果を招く可能性があることを明確にすることが重要である。 抗炎症剤は通常2ヶ月程度使用する必要があり.症状が完全にコントロールされた後.減量して最小限の有効量で一定期間連結してから中止を検討しますが.あまり早く中止すると症状が再発しやすくなることがありますので.ご注意ください。 1剤で2～4週間効果がない場合は.他のクラスの抗炎症剤に変更する必要があります。 NSAIDsは臨床症状を軽減することができますが.病気の経過を変えることはできないため.DMARDsと併用する必要があります。
2.2.2 改善薬 AS患者の治療では.主にNSAIDsが症状の緩和に使用される。 このクラスの薬剤は.NSAIDsよりも効き目が遅く.臨床症状が改善するまでに1～6ヶ月かかると言われています。
スルファサラジン（SSZ）：SSZは.ASのDMARDの中で最も研究が進んでいる薬剤です。 SSZは白血球の移動性を阻害し.タンパク質分解酵素の活性を下げ.インターロイキン（IL）6.IL1α.IL1β.腫瘍壊死因子（TNF）など多くのサイトカインを阻害します。 ASの関節痛.腫脹.こわばりの改善.良好な抗炎症作用.関節破壊過程の遅延.末梢関節病変への有効性.血清IgA値の低下[2].ASに合併した前部ぶどう膜炎の再発予防・病変縮小効果がありますが.ASの中関節病変の治療効果や予後改善については証拠が不足しているのが現状です。 通常.1日2.0gを2～3回に分けて経口投与することが推奨されています。
1日3.0gに増量すると.有効性は向上するが.副作用も顕著に増加する。 本剤の作用機序は緩やかで.通常.投与後4～8週間で効果を発揮します。 患者さんの状態や治療への反応に応じて.投与量や投与期間を調整し.通常1～3年間維持されます。 SSZの作用発現の遅さと抗炎症作用の弱さを補うため.通常.即効性のある抗炎症剤が併用されます。 本剤の副作用には.悪心.嘔吐.食欲不振.消化不良.腹痛.下痢.発疹.無症候性トランスアミナーゼ上昇および可逆的精子減少症があり.時に白血球減少症や血小板減少症があります。 スルフォラファンに対するアレルギーのある人は禁忌である。 SSZによる治療中は.その投与量に応じて副作用が増加するため.投与量の個別化に注意する必要があります。 服用中は.血液検査や肝機能のチェックを定期的に行う必要があります。
メトトレキサート（MTX）：MTXは葉酸拮抗薬で.ジヒドロ葉酸還元酵素の活性を阻害することにより葉酸が生理活性を有するテトラヒドロ葉酸に変換されず補酵素効果を発揮し.DNA合成の阻害.腫瘍壊死因子やインターロイキンなどのサイトカインの発現抑制.抗炎症作用を発揮します[3]。
MTXは.活動性AS患者においてSSZやNSAIDsによる治療が無効な場合に使用されるが.比較観察では.本剤は末梢性関節炎.腰痛.肩こり.虹彩炎の改善.赤血球沈降速度（ESR）やCRP値の改善にとどまり.内側関節の放射線性病変の改善は認められないとされた。 週15mgで6ヶ月から3年。 経口投与と静脈内注射の効果はほぼ同じです。
一般に.MTXの少量投与は有効であり.長期的に忍容性が高く.副作用も少ないとされています。 本剤は.葉酸欠乏による骨髄抑制や口内炎などの副作用を生じることがあり.治療には葉酸の補給を伴うことがあります。 その他の主な副作用は.胃部不快感.肝障害.間質性肺炎および線維化.血球減少.脱毛.発疹などであり.流産.奇形.生殖能力への影響もあります。 投与前後に血液検査.肝機能検査等の関連検査を定期的に実施すること。 すべての副作用は.本剤の投与を中止すると消失する可能性があります。 高齢者.肥満者.糖尿病患者.肝疾患.腎疾患.活動性消化性潰瘍の患者への使用は推奨されない。 妊婦には禁忌である。
サリドマイド：サリドマイドは免疫調節作用[4]を有し.腫瘍壊死因子?α（TNF?α）遺伝子発現.血管新生および接着因子活性を抑制し.臨床症状およびESR.C反応タンパク質を有意に改善することができます[5]。 初期用量は50 mg/d-1 で.10日ごとに50 mg ずつ増量し.維持療法として200 mg/d-1 を使用する。 不十分な投与量では効果がなく.投与中止後に症状が急速に再発することがあります。 主な副作用は.眠気.口渇.肝・腎障害.血球減少.顕微鏡的血尿.末梢神経炎などです。 使用初期は毎週血液検査と尿検査を行い.2-4週間ごとに肝機能と腎機能をチェックする必要があります。 長期使用者は.末梢神経炎の可能性を検出するために.定期的な神経学的検査を行う必要があります。 サリドマイドは胎児の発育に影響を与えるため.妊娠中および妊娠の危険性のある女性のみに使用されるべきです。
Leflunomide（LEF）：ジヒドロオロチン酸脱水素酵素の活性を阻害することにより.活性化リンパ球のピリミジン合成に影響を与え[6-7].ASの臨床症状の改善と疾患活動性を効果的に制御します。 LEFはMTXと異なる作用関係を持ち.ピリミジンおよびプリン合成の阻害に重畳効果を示し.併用することにより持続性ASに優れた効果を発揮することができます。 投与量は10-20mg d-1です。 主な副作用は.下痢.そう痒症.高血圧.肝酵素上昇.発疹.脱毛症.一過性の白血球低下などです。 治療開始時には.肝機能と白血球を定期的にチェックする必要があります。 催奇形性作用があるため.妊婦には禁忌である。
ヒドロキシクロロキン（HCQ）：DNA多型酵素の阻害によるDNA複製およびRNA・タンパク質合成の阻害.炎症性遺伝子の発現への影響.リンパ球の走化性・食作用の阻害.リソソーム膜の安定化.組織損傷の軽減などの抗炎症作用がある[8]。 本剤は.作用発現が緩やかで.200～400mg・d-1の使用で投与後3～4カ月で効果のピークに達する。 投与後.ESRやCRPなどの臨床指標を有意に低下させることが可能である。 この薬剤は蓄積性があり.網膜の色素上皮に沈着しやすく.網膜変性を起こして失明に至る。 また.心筋障害を予防するため.使用前後に心電図を確認する必要がある。 その他の副作用には.めまい.頭痛.発疹.そう痒症.耳鳴りなどがあります。
グルココルチコイド（副腎皮質ホルモン.CS）：作用機序は.視床下部-下垂体-副腎軸の活性化.細胞性及び液性免疫の抑制で.強力な抗炎症作用と免疫抑制作用により.関節痛や腫れを速やかに軽減することが可能です。 NSAIDsでコントロールできない.あるいは遅効性薬剤がまだ効果を発揮していない.著しい関節炎や関節外症状を有する患者に適応され[9].少量のグルココルチコイド（プレドニゾン10mg d-1）とともに投与することで症状を緩和し.DMARDsの効果が現れるまでの「つなぎ」として使用されることがあります。 他の治療法でコントロールできない腰痛に対して.CTガイド下でコルチコステロイド仙腸関節注射を行うと.一部の患者さんでは3ヶ月程度まで症状が改善されることがあります。 本疾患に伴う長年の単関節型（膝など）の胸水に対しては.長時間作用型のコルチコステロイド注射を3～4週間の間隔で.通常は2～3回まで行うことができる。 ホルモンの副作用として.感染症.高血圧.高血糖.高脂血症.低カリウム血症.骨粗鬆症.無菌性骨壊死.白内障.体重増加.ナトリウム貯留などがあげられる。 グルココルチコイドによる経口治療は.病気の進行を止めることができないばかりか.長期間の治療による副作用をもたらすため.一般に日常的な治療法としては使用されていません。 骨粗鬆症を予防するために.治療の一環としてカルシウムとビタミンのサプリメントを摂取する必要があります。
少量のホルモン剤でコントロールできない重大な臓器病変を有する少数の症例では.高用量メチルプレドニゾロン（MP.15 mg kg-1 d-1）ショック療法を考慮することがある［10］。5％ブドウ糖250 mLを1～2時間かけてゆっくり静脈内投与し.3日間.qd。MPショック療法は急性期の症状にのみ対応できるが.効果は持続しないためDMARDsと併用が必須である。 DMARDsと併用する必要があります。 高用量MPショック療法の一般的な副作用として.顔面紅潮.不眠.頭痛.疲労.血圧上昇.一過性の血糖上昇.および感染症.上部消化管出血.ナトリウム貯留.高血圧クリーゼの沈殿.精神症状.心不全などの重大な副作用があることを強調しておく必要があります。 大量ショック療法の前.中.後において.患者の感染症を注意深く観察し.必要に応じて抗感染症薬を追加する必要があります。
生物学的製剤：AS患者では血清中のTNF?α濃度が有意に高く.TNF?αは仙腸関節組織にも存在することから.近年.TNF?αを標的とした生物学的治療が導入され.より良好な成績が得られています。 抗TNF?α生物製剤：TNF?αを標的とした阻害剤には.インフリキシマブ（販売名：レミケード.クラシック）.エタネルセプト（販売名：エナチップ.エンブレル.イクセップとして局所化されている）.アダリムマブ（販売名：ヒュミラ）の3つがあります。
その他の薬剤：ユンケ（99Tcメチレンジホスホン酸塩） この薬剤は.低原子価テクネチウムにより電子を獲得・喪失することで体内のフリーラジカルを持続的に消去し.スーパーオキサイドディスムターの活性を保護し.インターロイキン?1βやTNF?αなどの炎症因子の活性と免疫複合体の形成を抑制することにより.AS発症の抑制を図ることができます。 黄建民ら[11]は.Yunqueで治療したAS患者83例を観察し.3～5日の治療後.ほとんどの患者で腰痛.末梢関節痛.股関節の可動性.朝のこわばりが様々な程度で緩和され.総合有効率は89％.重大な副作用はなかったことを明らかにしました。
リンパ球.単球.マクロファージに対して強い抗炎症作用.鎮痛作用.免疫抑制作用があり.微小循環を改善し.副腎皮質機能を高める作用があります。 主に関節リウマチに使用されますが.近年では中国でもASの治療薬として使用されています。 関節痛の抑制や朝のこわばりの軽減に効果的です。 用法・用量：初回は20mgを経口投与.病勢コントロール後は10mgを1日2～3回に分けて投与し.維持する。 副作用として.消化器症状（悪心.嘔吐.腹痛.下痢）.月経障害.女性における無月経（孤立性機能性子宮出血）.精子形成阻害.肝・腎障害.白血球減少.発疹・色素沈着があります。 本剤は生殖細胞に作用するため.子供を産む予定のある人は短期間かつ少量にするなど.慎重に使用するか禁忌とする。
Pamidronate：骨吸収抑制作用を有するジホスホネート系薬剤。 試験管内で培養したマクロファージ株によるTNF?α.IL?1β.IL?6などの炎症性サイトカインの産生を抑制する。 NSAIDs治療で効果が不十分なAS患者の治療に大きな効果を示したが.その効果は中止後長くは維持されないとされている。 副作用は.主に静脈内投与による軽度の関節痛や筋肉痛.発熱などです。
パフリンは.パエオニフロリンのカプセルで.抗炎症作用や免疫調節作用により.関節リウマチ.全身性エリテマトーデス.またASなどの自己免疫疾患の治療に使用することができます。600mgを1日2～3回に分けて使用するのが一般的です。 主な副作用は.便の回数増加.軽い下痢.食欲不振などです。
2.3 外科的治療
ASの外科的治療は.難治性の疼痛.機能低下.関節構造の破壊を示す画像所見がある場合に適応されます。 この病気では.股関節の隙間が狭くなり.関節のこわばりや変形が生じる患者さんもおり.これらが障害の主な原因となっています。 人工股関節全置換術は.関節機能と生活の質を改善するために適応されるものであり.手術を行うかどうかを年齢で判断すべきではありません。
ASにおける脊椎の手術は.後弯.代償性・水平視力の喪失.分節性不安定性など多くの適応があり.また.脊椎狭窄症.脊髄症.稀な馬尾症候群などの神経学的合併症もあります。 腰部閉鎖性楔状骨切り術は.後弯による障害の修復に用いられ.バランスや水平視差の点で優れた機能回復が期待できる。 脊椎偽関節により脊椎が不安定な患者さんには.固定術を検討することがあります。 頚椎の外科的矯正は.特別な適応を持つAS患者さんに適応されます。
2.4 まとめ
ASの早期診断と早期薬物療法は.症状を緩和し.病気の進行をコントロールするだけでなく.障害の発生率を大幅に減らし.患者の苦痛を軽減し.患者のQOLを向上させる鍵となるのです。 薬物療法の臨床では.個々の患者の状況に応じて複数の薬物レジメンを交互に使用することができる。 薬物相互作用や長期服用による副作用に十分な注意を払う必要がある。 病態の研究が進むにつれ.その治療プロトコルは改良され.新しい治療薬が発見され続けるでしょう。