ピオグリタゾン塩酸塩錠 添付文書

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承認日
改定日
 
 ピオグリタゾン塩酸塩錠 添付文書
使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとにご使用ください。
警告：うっ血性心不全
ピオグリタゾンを含むチアゾリジン系薬剤は.一部の患者においてうっ血性心不全を引き起こす.または悪化させるリスクがある（【注意事項】を参照）。 本剤の投与開始時及び増量時には.心不全の徴候及び症状（異常な急速な体重増加.呼吸困難及び／又は浮腫を含む）について患者を十分に観察すること。 これらの徴候や症状が現れた場合は.標準的な心不全治療のプロトコールに従って管理し.本剤の投与を中止または減量する必要があります。
本剤は心不全のある患者には禁忌である（［禁忌］及び［使用上の注意］を参照）。
 薬剤名］。
一般名：ピオグリタゾン塩酸塩錠
英語名：Pioglitazone Hydrochloride Tablets
羽生ピンイン：Yansuan Bigelietong Pian
原材料名
本剤の主成分は塩酸ピオグリタゾンである。 化学名：(±) 5-{4-[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]phenylmethyl}-2,4-thiazolidinedione hydrochloride.
その構造式は
分子式：C19H20N2O3S-HCl
分子量：392.89
プロパティ】をご覧ください。
本品は.白色またはオフホワイトの錠剤で.くぼみがあります。
効能・効果
2型糖尿病
本製品は.以下の治療を受けたが十分な効果が得られなかったインスリン抵抗性と推定される患者さんにのみ使用することを意図しています。
1 1) 食事療法や運動療法のみを行っている。
2) 食事療法および/または運動療法とスルフォニル尿素薬の併用療法
3) 食事療法.運動療法とα-グルコシダーゼ阻害剤の併用療法
4) 食事療法および/または運動療法とビグアナイド系薬剤の併用療法
    2 食事療法や運動療法とインスリン製剤の併用
適応症に関する注意事項。
本製品は.明らかに糖尿病と診断された患者さんにのみ使用してください。 なお.糖尿病以外にも耐糖能異常や尿糖陽性など.糖尿病に似た症状を示す疾患（腎性糖尿病.老人性耐糖能異常.甲状腺異常など）があります。

 仕様
30mg（C19H20N2O3Sとして）
用法・用量
1 すべての患者さんへの推奨使用
1日1回経口投与する。
うっ血性心不全のない患者さんには.1日1回15mgまたは30mgから投与を開始することが推奨されています。
うっ血性心不全（NYHAクラスIおよびII）の患者さんには.1日1回15mgから投与を開始することが推奨されています。
なお.グリコシル化ヘモグロビン（HbA1c）で測定した血糖値の変化に応じて.1日1回15mgから最大1日1回45mgまで徐々に増量することが可能です。
初回投与または増量後は.体液貯留に伴う副作用（体重増加.浮腫等）およびうっ血性心不全の徴候や症状について患者を十分に観察する必要があります。
初回投与前に肝機能検査（血清アラニン.アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ.アルカリホスホキナーゼ.総ビリルビン）を実施すること。 本剤服用中に肝疾患がない場合は.定期的な肝機能検査は推奨されません。 本剤投与前に肝機能検査に異常があった患者.または本剤投与中に肝機能に異常が検出された患者は.「警告と注意」に記載されているように適切な処置を行うこと。
2 インスリン分泌促進剤またはインスリンとの併用投与
本剤とインスリン分泌促進剤（スルホニルウレア剤等）の併用により低血糖が発現した場合には.インスリン分泌促進剤の投与量を減量すること。
本剤とインスリンの併用により低血糖が発現した場合には.インスリン投与量を10～25％減量し.更に個々の患者の血糖値反応に応じてインスリン投与量を調節する。
用法・用量に関する注意事項
1.女性では浮腫の発現頻度が高いことが報告されているので.女性では1日1回15mgから投与を開始し.浮腫の発現に注意すること。
2.1日1回30mgから1日1回45mgへの増量後.浮腫の発現頻度が高いことが報告されているので.45mgへの増量時には.浮腫の発現に注意すること。
3.インスリン製剤との併用により浮腫の発現頻度が高くなることが報告されているため.1日1回15mgから開始することが適切である。 投与量の増加は.水腫や心不全の徴候や症状を注意深く観察する必要があります。
4.通常.高齢者では生理機能が低下しているため.1日1回15mgから開始することが適当である。
 [副反応】海外文献による。
国内で実施された臨床試験において.ピオグリタゾン15mg.30mg又は45mgを1日1回服用した患者1368例中.364例（26.6％）に臨床検査値異常を含む副作用が認められました。 浮腫の発現率は.女性患者及びインスリンとの併用で高かった［本剤単独及びインスリン以外の血糖降下剤との併用で発現した浮腫の割合：男性 3.9% (26/665), 女性 11.2% (72/643), インスリンとの併用で発現した浮腫の割合：男性 13.6% (3/22), 女性 28.9% ( 11/38)]. さらに.糖尿病合併症のある患者は.糖尿病合併症のない患者に比べ.浮腫を発症する確率が高かった［網膜症.糖尿病性神経障害.糖尿病性腎症の患者ではそれぞれ10.4％（44/422）.11.4％（39/342）.10.6％（30/282）］。 また.インスリンとの併用により低血糖の発現率が増加した［本剤単独投与時及びインスリン以外の他の血糖降下剤との併用投与時の低血糖発現割合：それぞれ0.7％（9/1308）.33.3％（20/60）］。 製造販売後調査の実 施状況（2009年12月現在）において.3421例中556例（16.3%）に副作用（臨床検査値異常を含む）が認められ ました。 本製品に関する以下の副作用は.上記の臨床試験.市販後調査結果または自発的な報告で発生したものです。
(1) 臨床的に意義のある副作用
(1)心不全を発症又は悪化させるおそれがあるので.本剤の投与に際しては.観察を十分に行うこと。 水腫.急激な体重増加.心不全（息切れ.動悸.心胸比増大.胸水等）等の徴候・症状が現れた場合には.本剤の投与を中止し.延髄性利尿剤の投与等の適切な処置を行うこと。 心疾患を合併している患者では.本剤の服用又はインスリンとの併用により心不全を起こしやすいので.心不全の徴候がないか十分に観察すること（「慎重に使用すること」及び「重要な基本的注意」の項を参照）。
2) 循環血漿量の増加により浮腫が発現することがあるので.浮腫の状態を十分に観察すること（8.2%.112/1368例）。 浮腫が生じた場合には.減量又は投与を中止する等の適切な処置を行うこと。 これらの処置を行っても症状が改善しない場合は.状況に応じて髄膜利尿剤（フロセミドなど）の投与を検討します。 浮腫は.女性患者.インスリン併用患者.糖尿病合併症のある患者でより一般的に認められ.1日1回30mgから45mgに増量した場合にも報告されています。 このような患者では.浮腫の発現に特に注意すること（「用法・用量に関 する注意」の項を参照）。
3) 肝機能障害又は黄疸（<0.1%）がアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）.アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）及びアルカリホスファターゼ（ALP）の著しい上昇を伴うことがあります。 したがって.基礎的な肝機能障害を有する患者に対しては.必要に応じて定期的に肝機能検査を実施する必要があります。 異常が認められた場合には.投与を中止する等の適切な処置を行うこと。
4) 他の血糖降下剤と併用した場合.低血糖の症状が現れることがある(<0.1-5%)。 低血糖が生じた場合には.本剤又は併用する血糖降下剤の減量又は投与停止に注意すること。 本剤で低血糖症状が発現した場合.通常はショ糖を投与するが.α-グルコシダーゼ阻害剤との併用で低血糖症状が発現した場合は.ブドウ糖を投与すること。 インスリンと併用した場合.低血糖症状の発現率が高くなる。
5) 横紋筋融解症の特徴として.筋肉痛.脱力感.ホスホクレアチンキナーゼ（CK（CPK））増加.血中及び尿中のミオグロビン増加などが現れることがある（発生頻度不明）。 このような場合には.投与を中止し.適切な処置を行う必要があります。
6) 胃潰瘍の再発の症例が報告されている。
7）膀胱癌：米国での 10 年間の観察研究など一部の研究では.アクトスの累積被曝線量および累積被曝期間 と膀胱癌との間に関連性は認められなかったが.他の研究では関連性が認められた。 これらの研究の一貫性のない結果と限界から.観察データを解釈することができず.その結果.アクトスは膀胱腫瘍のリスク増加と関連する可能性があると結論づけている。 ピオグリタゾンが膀胱癌の腫瘍促進物質であるかどうかを判断するためのデータは不十分である。

 (2)その他の有害事象
 5%以上（含む） 0.1%以上5%未満 0.1%未満 頻度不明 1）血液 注1）貧血.白血球減少.血小板減少 2）循環器系 血圧上昇.心胸比上昇注2）.心電図異常注2）.動悸.胸部圧迫感.顔面紅潮 3）アレルギー反応 注3）発疹.湿疹.そう痒症 4）消化器系 吐き気.胃部不快感.胸やけ.腹痛 5）アレルギー反応 注4）嘔吐.胃もたれ.腹部痛 注5）嘔気.嘔吐.胸やけ.腹部痛 注6）嘔気.胃もたれ 注7）腹部の痛み 注1）嘔気.胸部.腹部の痛み 注1）胃もたれ 注1）胃もたれ 注1）胃もたれ注1：胃もたれ 注1）胸部.胸部.腹部の痛み：腹痛 腹部膨満感.下痢.便秘.食欲不振 5）肝臓注4）AST.ALT.ALP又はγ-GTPの上昇 6）精神神経系 めまい.ふらつき.頭痛.眠気.倦怠感.脱力又はしびれ 7）その他乳酸脱水素酵素（LDH）及びクレアチナーゼ（CK（CPK））注5）血尿窒素（BUN）及びカリウム上昇.総蛋白及び血液カルシウムの低下.血小板減少。 体重増加.尿蛋白増加.息切れ関節痛.振戦.糖尿病性網膜症の骨折の悪化を伴う血糖値の急激な低下注6）注1）定期的な血液検査（3ヶ月に1度程度）。
(注2) (2)の「重要な注意事項」を参照してください。
(注3) この時点で生産中止とする。
注4）発現頻度：AST（GOT）上昇0.86％（11/1272例）.ALT上昇0.94％（12/1276例）.ALP上昇0.47％（6/1272例）.γ-GTP上昇0.95％（12/1263例）
(注5）LDHの上昇（5.63％.71/1261例）.CK（CPK）の上昇（5.00％.61/1221例）が見られることがあるので.異常が見られたら見直しを行うなど.注意深く観察する必要があります。
(注6）海外の臨床試験において.女性患者における骨折の発生率の増加が報告されています。
海外で実施されたアクトスの無作為化二重盲検比較試験において.2605例の大血管イベントに関するプロスペクティブ・ピオグリタゾン臨床試験（PROactive )で.2型糖尿病と大血管障害を有する患者さん2605名を対象としました。 これらの臨床試験において.6,000人以上の患者さんが6ヵ月以上.4,500人以上の患者さんが1年以上.3,000人以上の患者さんが2年以上治療されました。
16～26週間のプラセボ対照単剤投与試験6試験及び16～24週間の併用投与試験において.薬物有害事象による試験中止患者の発生率は.薬剤群4.5％.対照群5.8％でありました。 投与中止に至った有害事象の発生率は.プロアクティブ群（1.5%）がプラセボ群（3.0%）より低く.投与中止に至った最も多い有害事象は.血糖コントロール不良に関連するものでした。
PROactive試験において.有害事象による試験中止の発生率は.製品群9.0％.プラセボ群7.7％でありました。 重篤な有害事象としては.うっ血性心不全が最も多く.プロアクティブ群では1.3％が.プラセボ群では0.6％がこの有害事象により試験から脱落しています。
一般的な有害事象：16週間から26週間の単剤投与試験

16週間から26週間にわたる3本のプラセボ対照臨床試験で報告された一般的な有害事象の発生率と種類を表1に示します。 表には.5％以上の発生率で.プラセボ群よりも製品群で多く見られた有害事象が記載されています。 これらの有害事象は.本製品の投与量とは無関係であった。

 表1.16週～26週における3つのプラセボ対照単剤試験。
報告された有害事象の発生率 > 5%.発生率はプラセボ群よりベナドリル群の方が高い事象名 プラセボ N=259 ベナドリル N=606 患者数(%) 上気道感染 8.513.2 頭痛 6.99.1 副鼻腔炎 4.66.3 筋肉痛 2.75.4 咽頭炎 0.85.1 共通有害事象：16週～24週複合投薬治療臨床試験
本剤とスルホニルウレア系薬剤との併用療法における臨床試験で報告された一般的な有害事象の発生率と種類を表2に示す。 本剤の最高用量群における発生率 >5% 及び発生率が高かった有害事象を表中に示す。

 表2 本剤とスルホニルウレア剤を併用した16週間から24週間の臨床試験 16週間のプラセボ対照試験で.ベンゼドリン30mg＋スルホニルウレア剤群の有害事象発生率は5％と他群より高いことが報告されている事象名 プラセボ＋スルホニルウレア剤群
N=187 ベナドリル15mg＋スルホニルウレア剤
N=184 ベナドリル30mg＋スルホニルウレア剤
N=189 患者(%) 浮腫 2.11.612.7 頭痛 3.74.35.3 消化器ガス 0.52.76.3 体重増加 02.75.3
 24 週間の非対照二重盲検試験.報告された有害事象の発生率>5%.ベンゼドリン 45mg+ スルホニルウレア群の発生率はベンゼドリン 30mg+ スルホニルウレア群より高い事象名 ベンゼドリン 30mg+ スルホニルウレア群
N=351 ベナドリル45mg+スルホニル尿素 N=351 患者数(%) 低血糖 13.415.7 浮腫 10.523.1 上気道感染 12.314.8 体重増加 9.113.4 尿路感染 5.76.8 注：末梢浮腫.全身性水泡炎.日光浮腫及び水分保持は「浮腫」と統一しています。 概要

 本剤とメトホルミンを併用した臨床試験で報告された一般的な有害事象の発現率と種類を表3に示す。 最高用量群における発現率>5%と頻度の高い有害事象を表中に示した。

 表3.メトホルミンとの併用療法における16週間から24週間のプラセボ対照臨床試験の結果
報告された発生率 >5％.有害事象の発生率はプラセボ＋メトホルミン群よりベナドリル＋メトホルミン群で高い事象名 プラセボ＋メトホルミン群
N=160 ベナドリル30mg＋メトホルミン
N=168 患者数(%) 浮腫 2.56.0 頭痛 1.96.0
 24週間の非対照二重盲検試験
ベナドリル45mg＋メトホルミン群の有害事象発生率は5％.ベナドリル30mg＋メトホルミン群に対する発生率も報告されている事象名 ベナドリル30mg＋メトホルミン群
N=411 ベナドリル45mg＋メトホルミン
N=416 患者(%) 上気道感染症 12.413.5 浮腫 5.813.9 頭痛 5.45.8 体重増加 2.96.7 注：末梢性浮腫.全身性水泡炎.日光性浮腫.体液貯留は「浮腫」として統一してまとめています。
本剤とインスリン製剤を併用した臨床試験で報告された一般的な有害事象の発生率と種類を表4に示す。 5％以上の有害事象の発生率と本剤の最高用量でより一般的なものを表中に示す。
 表4.インスリン治療との併用による本製品の16週間から24週間のプラセボ対照臨床試験
報告された発生率>5%.有害事象の発生率はプラセボ+インスリン群より30mg+インスリン群で高い事象名 プラセボ+インスリン群
N=187 ベナドリル15mg＋インスリン
N=191 ベナドリル30mg＋インスリン
N=188 患者(%) 患者(%) 低血糖 4.87.915.4 浮腫 7.012.617.6 上気道感染 9.68.414.9 頭痛 3.23.16.9 体重増加 0.55.26.4 腰痛 4.32.15.3 めまい 3.72.65.3 胃腸ガス1.63.75.3
 24週間投与の非対照二重盲検試験
ベナドリル45mg+インスリン投与群におけるベナドリル30mg+インスリン投与群に対する有害事象の発生率>5%と発生頻度の報告事象名 ベナドリル30mg+インスリン投与群に対するベナドリル45mg+インスリン投与群の有害事象発生率
N=345 ベナドリル45mg＋インスリン
N=345 患者数(%) 低血糖 43.547.8 浮腫 22.026.1 体重増加 7.213.9 尿路感染 4.98.7 下痢 5.55.8 腰痛 3.86.4 血液クレアチニンホスホキナーゼ上昇 4.65.5 副鼻腔炎 4.65.5 高血圧 4.15.5 注：末梢浮腫.全身性パンニック浮腫.沈水浮腫.体液性浮腫 浮腫.全身性浮腫.日光性浮腫.体液貯留の用語は.一貫して「浮腫」という用語でまとめられている。
PROactive試験で報告された一般的な有害事象と有害事象の種類を表5に示すが.発生率は5％以上.プラセボ群よりも製品群で多く発生したものである。
表5 PROactive試験：報告された発生率>5%.製品群ではプラセボ群より多い。 イベント名 プラセボ
N=2633 ベナドリル
N=2605 患者数(%) 低血糖 18.827.3 浮腫 15.326.7 心不全 6.18.1 四肢の痛み 5.76.4 腰痛 5.15.5 胸痛 5.05.1 平均追跡期間 34.5 ヵ月
うっ血性心不全：スルホニルウレア剤との16週間から24週間の併用臨床試験.インスリンとの16週間から24週間の臨床試験.メトホルミンとの16週間から24週間の臨床試験におけるうっ血性心不全に関する有害事象の発生率を表6に示す。致命的な有害事象は発生しなかった。
表6.うっ血性心不全治療における本剤とスルホニルウレア系薬剤との併用又はプラセボとスルホニルウレア系薬剤との併用を行った患者の緊急有害事象 項目名 プラセボ対照試験（16週） 非対照二重盲検試験（24週） プラセボ
+ スルホニル尿素
N=187 ベナドリル15mg
+ スルホニル尿素
N=184 ベナドリル30mg
+ スルホニル尿素
N=189 ベナドリル30mg
+スルホニル尿素
N=351 ベナドリル45mg
+ スルホニル尿素
N=351 患者(%) 患者(%) 患者(%) 患者(%) うっ血性心不全が少なくとも1回あった2 (1.1%)001 (0.3%)6 (1.7%) 病院への入院2 (1.1%)0002 (0.6%)
 本剤とインスリンの併用投与またはプラセボとインスリンの併用投与を受けた患者 プラセボ対照試験（16 週間） 非対照二重盲検試験（24 週間） イベント名 プラセボ
+ インシュリン
N=187 ベナドリル15mg
+ インシュリン
N=191 ベナドリル30mg
+ インシュリン
N=188 本剤30mg＋インスリン製剤
+ インシュリン
N=345 ベナドリル45mg
+ インシュリン
N=345 患者(%) 患者(%) 患者(%) 患者(%) うっ血性心不全が1回以上あった 02 (1.0%)2 (1.1%)3 (0.9%)5 (1.4%) 入院した 02 (1.0%)1 (0.5%)1 (0.3%)3 (0.9%)
 本剤とメトホルミンの併用投与又はプラセボとメトホルミンの併用投与を受けた患者 イベント名 プラセボ対照試験（16 週間） 非対照二重盲検試験（24 週間） プラセボ
+ メトホルミン
N=160 この製品30mg
+メトホルミン
N=168 ベナドリル30mg
+メトホルミン
N=411 ベナドリル45mg
+ メトホルミン
N=416 患者（%） 患者（%） 患者（%） うっ血性心不全を少なくとも1回発症した患者 01（0.6%） 01（0.2%） 入院した患者 01（0.6%） 01（0.2%） うっけつ性心不全（NYHA クラス II または初期のクラス III）を合併した 2 型糖尿病患者に.以下の各々24 週間を二重盲検法でランダムに実施しました。 本剤またはグリフェニル尿素で.本剤の1日投与量は30mg～45mg（n=262）.グリフェニル尿素の1日投与量は10mg～15mg（n=256）であった。本試験におけるうっ血性心不全に関連する有害事象の発生状況の概要を表7に示す。
 表7 うっ血性心不全（NYHAクラスII又はIII）を合併している患者における本剤又はグリフェニル尿素の投与中の突然のうっ血性心不全発症事象事象名 本剤
N=262 グリフェニル尿素
N=256 患者数(%) 患者数(%) 心血管系の原因による死亡（判定後のアウトカム）
5 (1.9%)6 (2.3%) うっ血性心不全悪化による入院（判定後）26 (9.9%)12 (4.7%) うっ血性心不全による救急外来受診（判定後）12 (4.7%)
4 (1.5%)3 (1.2%) 試験中にうっ血性心不全の悪化を経験した症例
35 (13.4%)21 (8.2%) PROactive試験期間中のうっ血性心不全による入院は表8に示すとおりである。
表8 PROactive試験における突然のうっ血性心不全の有害事象 イベント名 プラセボ
N=2633 この製品
N=2605 患者(%) うっ血性心不全イベントによる入院が少なくとも1回あった 108 (4.1%) 149 (5.7%) 致死的 22 (0.8%) 25 (1.0%) 非致死的入院 86 (3.3%) 124 (4.7%) 心血管安全性：PROactive試験において.複合大血管疾患歴のある5238例で実施 ほぼすべての患者（95％）が心血管系薬剤（β遮断薬.ACE阻害薬.アンジオテンシン2受容体拮抗薬など）を併用していた。 β遮断薬.ACE阻害薬.アンジオテンシン2受容体拮抗薬.カルシウム拮抗薬.硝酸薬.利尿薬.アスピリン.スタチン.クロフィブレート）。 ベースライン時の平均年齢は62歳.平均糖尿病期間は9.5年.平均HbA1cは8.1％.平均追跡期間は34.5カ月であった。
本試験の主要目的は.大血管イベントの発症リスクが高い2型糖尿病患者を対象に.死亡率および大血管イベントの発症に対する本製品の効果を検討することである。 主要評価項目は.全死亡.非致死性心筋梗塞（安静時心筋梗塞を含む）.脳卒中.急性冠症候群.心臓インターベンション（冠動脈バイパス術.経皮的冠動脈インターベンションなど）.足首より上の下肢大血管解離.下肢のバイパス術または血行再建などの心血管複合エンドポイントのいずれにおいても最初のイベントが発生するまでの時間である。 再血行再建術 有害事象は.製品群514例（19.7％）.プラセボ群572例（21.7％）に1件以上発現した（ハザード比0.90.95％信頼区間：0.80.1.02.p値：0.10）。
試験開始3年後.製品群とプラセボ群の間で初発の心血管有害事象に統計的な有意差は認められませんでしたが.死亡率および全大血管有害事象発生率は製品群で増加することは認められませんでした。 主要評価項目と関連する初発の有害事象の発生率と各有害事象の総数を表9に示す。
表9 心血管関連イベントの試験エンドポイントにおける初発の有害事象と総有害事象数 心血管イベントの種類 プラセボ
N=2633 この製品
N=2605 最初のイベント n (%) 総イベント n 最初のイベント n (%) 総イベント n すべての有害事象 575 (21.7) 900 514 (19.7) 803 すべての原因による死亡 122 (4.6) 186110 (4.2) 177 非致死的心筋梗塞 (MI) 118 (4.5) 157105 (4.0) 131 脳卒中 96(3.6)11976(2.9)92 急性冠症候群 63(2.4)7842(1.6)65 心臓手術（CABG/PCI） 101(3.8)240101(3.9)195 主要下肢解離13(0.6)289(0.3)28 下肢血行再建術57(2.2)9271(2.7) 115 CABG＝冠動脈バイパス移植術.PCI＝経皮的インターベンション
体重増加：本剤単独投与又は他の血糖降下剤との併用により.用量に応じた体重増加が起こる。 体重増加のメカニズムは不明ですが.体液貯留と脂肪蓄積の複合作用が関係していると思われます。
表10及び表11に.16～26週間の無作為化二重盲検単剤投与試験及び16～24週間の他剤との併用投与試験.並びにPROactive試験における本剤群及びプラセボ群の体重変化をまとめています。
表 10. 無作為化二重盲検試験におけるベースラインからの体重変化（kg） 対照群
(プラセボ) ベナドリル
ベナドリル15mg
ベナドリル30mg
中央値45mg
(第25回/第75回
(パーセンタイル) 中央値
(第25回/第75回
(パーセンタイル) 中央値
(第25回/第75回
中央値（パーセンタイル）
(第25回/第75回
(パーセンタイル） 単剤療法
(16週～26週) -1.4 (-2.7/0.0)
N=2560.9(-0.5/3.4)
N=791.0(-0.9/3.4)
N=1882.6(0.2/5.4)
N=79 薬物療法併用
(16週～24週） スルホニル尿素剤 -0.5 (-1.8/0.7)
N=1872.0 (-0.2/3.2)
N=1833.1(1.1/5.4)
N=5284.1(1.8/7.3)
N=333Metformin-1.4(-3.2/0.3)
N=160N/A0.9(-1.3/3.2)
N=5671.8(-0.9/5.0)
N=407 インスリン0.2(-1.4/1.4)
N=1822.3(0.5/4.3)
N=1903.3(0.9/6.3)
N=5224.1(1.4/6.8)
N=338
 表 11. PROactive 試験における二重盲検法治療時のプラセボ群に対する体重変化の中央値 プラセボ 中央値（25/75 パーセンタイル） 最終診察時の基礎状態に対する体重変化の中央値（kg） -0.5(-3.3,2.0)
N=2581+3.6(0.0,7.5)
N=2560注：本製品とプラセボの曝露期間の中央値は2.7年であった。
浮腫：本製品で発生した浮腫は.本製品の使用を中止することにより可逆的に改善する。 浮腫は.うっ血性心不全を併発しない限り.通常入院の必要はありません。 本製品の臨床試験において発生した浮腫の頻度と種類を表 12 に示す。
表12 本剤服用患者に発現した浮腫の有害事象 プラセボ ベナドリル 15mg ベナドリル 30mg ベナドリル 45mg 患者数(%) 患者数(%) 患者数(%) 単剤療法（16週～26週） 3名（1.2%） 3名（1.2
N=2592 (2.5%)
N=8113 (4.7%)
N=27511 (6.5%)
N=169 薬物療法併用
(16 週間～24 週間） スルフォニル尿素剤4 （2.1）
N=1873(1.6%)
N=18461(11.3%)
N=54,081 (23.1%)
N=351Metformin4(2.5%)
n=160n/a34(5.9%)
N=57958(13.9%)
N=416 インスリン13(7.0%)
N=18724(12.6%)
N=191109(20.5%)
N=53390 (26.1%)
N=345 注：末梢性浮腫.全身性浮腫.日光性浮腫.体液貯留の用語は.一貫して「浮腫」としてまとめています。

 表 13：PROactive 試験における浮腫の有害事象 プラセボ
N=2633 この製品
N=2605 患者数(%) 患者数(%) 419 (15.9%) 712 (27.3%) 注：末梢性浮腫.全身性肉芽腫.日光性浮腫.体液貯留は.「浮腫」という用語で統一してまとめています。
肝機能への影響：現在までのところ.本製品の対照臨床試験のデータベースにおいて.肝毒性が誘発されたという証拠はない。 特に.メトホルミンとインスリンの併用療法を基本として.グリフェニル尿素による血清ALTの正常上限の3倍までの上昇の発生率をアクトスと比較する3年間の無作為化二重盲検試験が計画されました。 検査は.試験開始から48週間は8週間ごとに.その後は12週間ごとに実施されました。 ALTの正常上限基準値の3倍は.ベンゼドリン群で3/1051例（0.3%）.グリフェニルウレア群で9/1046例（0.9%）に認められた。 現在までのところ.対照臨床試験データにおいて.血清ALTが基準値上限の3倍以上.総ビリルビンが基準値上限の2倍以上の患者さんはおらず.薬剤による重度の相互重畳的な肝障害を経験した患者さんはいません。
低血糖：本剤の臨床試験において.低血糖の有害事象は治験責任医師が臨床的判断に基づいて報告し.エンドポイントの血糖値の確認検査は必要なかった。
スルホニルウレア系薬剤を用いた16週間の臨床試験において.本剤30mg群の低血糖症発生率は3.7％.プラセボ群は0.5％であったと報告されています。 インスリン製剤との16週間の併用試験において.低血糖イベントの発生率は.15mg群7.9％.30mg群15.4％.プラセボ群4.8％と報告されています。
スルホニルウレア剤との24週間併用投与試験及びインスリン製剤との24週間併用投与試験において.低血糖イベントの発現率は.45mg群が30mg群より高く.それぞれ（15.7%対13.4%）.（47.8%対43.5%）と報告されています。
これら4つの試験において.インスリンとの24週間併用臨床試験内の30mg群では.3名の患者が低血糖で入院した（0.9％）。また.入院を必要としない重症低血糖（患者の日常生活に大きな影響を与える低血糖と定義）を報告した患者は14名であった。 これらの患者には.ベナドリル45mgとスルホニル尿素の併用（n=2）.ベナドリル30mgまたはベナドリル45mgとインスリンの併用（n=12）が行われた。
膀胱癌：2年間の発癌性試験において.雄ラットの膀胱に腫瘍が認められた。
また.3年間のPROactive試験の間に.アクトス群に無作為に割り付けられた14/2605例（0.54％）.プラセボ群に無作為に割り付けられた5/2633例（0.19％）が膀胱がんと診断されました。 膀胱癌と診断された時点で服用期間が1年未満の患者を除外したところ.アクトス群6例（0.23％）.プラセボ群2例（0.08％）であった。 試験終了後.ほとんどの患者さんはさらに最長10年間観察されましたが.アクトスの追加投与はほとんどありませんでした。 13年間のPROactive試験および観察研究期間において.アクトス群とプラセボ群の膀胱癌発生率に差は認められなかった（HR=1.00；［95％CI：0.59-1.72］）。
観察研究では.アクトス服用患者における膀胱癌リスクに関する転帰に差がみられ.膀胱癌リスクの上昇とアクトスとの関連を認めない試験もあれば.両者の関連を認めた試験もあった。
米国で実施された10年間の大規模な前向き観察的コホート研究において.アクトスを服用した患者さんは.服用経験のない患者さんに比べて膀胱癌のリスクが統計的に有意に高くなることはありませんでした（HR = 1.06; [95% CI: 0.89-1.26])。
英国で実施されたレトロスペクティブ・コホート研究において.アクトスの使用と膀胱がんとの間に統計的に有意な相関があることが示された（HR：1.63.［95％CI：1.22-2.19］）。
黄斑浮腫：外国において.ピオグリタゾンを含むチアゾリジン系薬剤の投与により視力低下を伴う（糖尿病性）黄斑浮腫の発現又は増悪の報告があるが.発現頻度は極めて稀である。 黄斑浮腫がピオグリタゾンの投与と直接関係しているかは不明です。 視力低下が生じた場合.医師は黄斑浮腫の可能性を検討する必要があります。 糖尿病の患者さんは.眼科医による定期的な眼科検診を受ける必要があります。 また.糖尿病の患者さんは.治療中や他の身体的な異常の有無にかかわらず.何らかの視覚症状が出た場合は.速やかに眼科医の診察を受ける必要があります。
骨折： 2型糖尿病患者（平均服用期間9.5年）を対象とした海外の無作為化臨床試験において.ピオグリタゾンを服用中の女性における骨折の発生率が高いことが報告されています。 平均追跡期間34.5ヶ月間の女性患者の骨折の発生率は.ピオグリタゾン群で5.1％（44/870）.プラセボ群では2.5％（23/905）にとどまりました。 この差は治療開始から1年後に現れ.試験期間中ずっと続いていました。 女性患者に発生した骨折は.下肢と上肢遠位部ともに非椎体骨折であった。 ピオグリタゾンを投与された男性患者における骨折の発生率は1.7％（30/1735）であり.プラセボ群の2.1％（37/1728）と比較して有意な増加は認められませんでした。 ピオグリタゾンの投与を受けている患者さん.特に女性の患者さんは.骨折のリスクを考慮し.現在の標準治療に従って骨の健康状態を評価し維持するよう配慮してください。
禁忌］（次の患者さんには禁忌です）
心不全又はその既往歴のある患者［動物実験では.循環血漿量の増加に伴う代償性変化により.心臓の重量が増加する可能性がある。 臨床例で心不全又は心不全増悪が報告されている］。
重症ケトーシス.糖尿病性昏睡又は前昏睡の患者.1型糖尿病の患者［高血糖は点滴及びインスリンにより速やかに是正すること］。
重篤な肝機能障害のある患者［本剤は主として肝臓で代謝されるため.蓄積を起こす恐れがある］。
重篤な腎機能障害のある患者。
重症感染症.術前・術後又は重症外傷のある患者［血糖コントロールのためにインスリン注射が必要であるため.本剤の投与は適さない］。
本製品の成分に対して過敏症の既往歴のある患者。
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人［［妊娠中及び授乳中の婦人における使用］の項参照］。
本製品は.現在または過去に膀胱癌の既往歴のある患者.および原因不明の肉眼的血尿のある患者には禁忌である。
注意事項]をご覧ください。
注意深く使用すること（以下の症状のある患者さんには注意深く使用すること）
(1)以下に示す患者または状態において。
(1) 心筋梗塞.狭心症.心筋症.高血圧性心疾患等の心不全を起こすおそれのある心疾患のある患者［循環血漿量の増加により心不全を誘発するおそれがある］（「重要な基本的注意」及び「臨床上重要な副作用」の項参照）。
2) 肝機能障害又は腎機能障害（【禁忌】を参照）。
3）下垂体機能不全又は副腎機能不全［低血糖を起こす可能性がある］。
4）栄養失調.飢餓.不規則な食事.不十分な食事摂取.衰弱状態［低血糖を引き起こす可能性がある］。
5）激しい筋肉運動［低血糖を起こす可能性がある］。
6）過度のアルコール摂取［低血糖を引き起こす可能性がある］。
(7) 高齢者（［高齢者用］を参照）。
(2) 他の血糖降下剤を使用している患者（項目「薬物相互作用」及び「臨床的に重 要な副作用」参照）。
2.重要な注意事項
(1) 循環血漿量の増加により浮腫を生じ.短時間で心不全を誘発又は増悪させるおそれがあるため.以下の条件に注意すること（【禁忌】及び【使用上の注意】を参照）。

(i)本製品は.心不全又はその既往歴のある患者には使用しないこと。

(ii)服用後は.観察を十分に行うこと。 水腫.急激な体重増加.心不全の症状等が現れた場合には.本剤の投与を中止し.延髄性利尿剤（フロセミド等）を投与する等の適切な処置を行うこと。

(iii)本剤服用中は.浮腫の発現.急激な体重増加.症状の変化等に注意するよう患者に指導すること。 これらの異常な症状が出た場合は.直ちに服用を中止し.医師にご相談ください。
(2）心電図異常.心胸比増大等を起こすことがあるので.観察を十分に行い.定期的に心電図を確認し.異常が認められた場合には.減量又は本剤の投与を一時的に中止するなど慎重に投与する（「その他の副作用」参照）。
(3)本剤と他の血糖降下剤を併用すると.低血糖症状を起こすことがある。 これらの薬剤と併用する場合は.低血糖の症状や対処法について患者に十分説明し.注意を促すこと（【薬物相互作用】及び【臨床上重要な副作用】を参照）。
(4) 本剤は.食事療法や運動療法等の基本的な糖尿病治療で十分な効果が得られない患者にのみ使用すること。
(5) 本剤は.インスリン抵抗性が推定される患者のみに使用すること。 インスリン抵抗性の判定は.ボディマス指数（BMI kg/m2）が24以上.または空腹時全血インスリン分泌量が5mU/mL以上であることが目安とされています。
(6)本剤の服用中は.有効性を確認するため.定期的に血糖値及び尿糖の検査を行うこと。 3ヶ月間投与しても十分な効果が得られない場合は.速やかに他の薬剤に変更すること。
(7)投与中に.継続使用の必要性がなくなった場合.減量が必要な場合.患者の節制不足や併発感染により治療効果が減弱または消失した場合などがある。 したがって.食事摂取量.体重の変化.血糖値.感染症の有無などに注意を払う必要があります。 服薬継続の必要性.服用量.薬剤の選択について頻繁に判断するよう配慮すること。
(8）血糖値の急激な低下により.糖尿病網膜症の増悪を伴うことがあるため。 本剤の使用により糖尿病性網膜症の症例が報告されているので.十分な観察を行うこと。
(9）本剤とα-グルコシダーゼ阻害剤との1日投与量45mgの併用に関する安全性は確立していない（本剤の臨床使用経験が少ない）。
(10）α-グルコシダーゼ阻害剤及びスルホニル尿素剤との併用における安全性は確立していない（臨床試験において副作用の発現率が増加する傾向が認められている）。
(11）本剤とビバリルジンの1日投与量45mgとの併用に関する安全性は確立していない（本剤の臨床使用経験が少ない）。 視力低下が生じた場合.医師は黄斑浮腫の可能性を検討する必要があります。
(12) ピオグリタゾン服用患者における膀胱癌のリスクを完全に排除することはできない。 膀胱がんのリスクについては.治療を開始する前に患者さんやそのご家族に十分説明する必要があります。 血尿.尿意切迫.排尿痛等の症状があらわれた場合には.直ちに医師に相談してください。
(13) ピオグリタゾン投与期間中は.尿検査等の定期的な検査を行うこと。 異常が認められた場合は.適切な処置を行うこと。 また.ピオグリタゾンを中止した後も観察を継続すること。
3.使用上の注意事項
患者への投薬時：アルミブリスターパック（PVC／アルミ箔）に入った薬剤は.投与前にアルミブリスターパック（PVC／アルミ箔）から取り出すよう指示する［アルミブリスターパック（PVC／アルミ箔）の硬くて尖った部分を誤って刺し.食道粘膜穿孔による縦隔炎等の重篤な合併症が発生したという報告がある］。
4.その他の注意事項
(1) ラット及びマウスを用いた経管栄養法による24カ月間の経口投与試験において.雄ラットで3.6 mg/kg/日以上の膀胱腫瘍が認められた。
(2）家族性大腸腺腫症（FAP）マウスモデルにおいて.類似薬であるトログリタゾンまたはロシグリタゾンの経口投与により.大腸腫瘍の数および大きさが増加することが報告されています。
(3) ピオグリタゾン等のチアゾリジン系薬剤の投与により.（糖尿病性）黄斑浮腫の発生又は増悪が報告されている。 視力が急激に低下した場合は.黄斑浮腫の可能性を検討する必要があります。
[妊娠中・授乳中の方へ】。］
(1) 妊婦又は妊娠の危険のある婦人には禁忌である。
(2)授乳婦への使用は避けること。 やむを得ず使用する場合は.授乳を中止させること。
子供への使用
小児に対する安全性及び有効性は確立していない。 長期安全性データがないため.本製品は小児への使用は推奨されません。
老人用］。
通常.高齢者では生理機能が低下しているので.1日15mgの1回投与から開始し.投与中の副作用を十分に観察するなど慎重に投与する。
健康な高齢者では.ピオグリタゾンのピーク血中濃度に若年者と比較して有意差は認められなかったが.AUCは約21％増加した。 ピオグリタゾンのエンドポイントの平均半減期は.若年者（約7時間）に比べ.高齢者（約10時間）で長くなっていた。 これらの変化は.臨床的な関連性を考慮するレベルには達していませんでした。
[薬物相互作用］。
表 14 併用注意事項（以下の薬剤との併用に注意すること）
薬剤名とその他の徴候.症状.管理.メカニズム.その他の血糖降下剤
*スルホニル尿素
グリメピリド.グリベンクラミド.グリクラジド.トルエンスルホニル尿素など。
*スルホンアミド
グリピジド
*ビグアナイド注1)
メトホルミン塩酸塩.ブトルファノール塩酸塩
*ナグリニド
*ミグラニド
*α-グルコシダーゼ阻害剤
ボグリボース.アカルボースなど
*インスリン製剤 *本剤と左欄の血糖降下剤を併用した場合.低血糖症状が現れることがあるので.これらの薬剤のいずれかと併用する場合は.低用量からの投与を考慮するなど.慎重に投与すること。
 *α-グルコシダーゼ阻害剤との併用で低血糖を起こした場合.ショ糖は投与せず.ブドウ糖を投与すること。
グルコース低下薬との併用.グルコース低下薬の血糖降下作用を増強または減弱させる薬との併用
*血糖降下薬の血糖降下作用を増強する薬物
β遮断薬.サリチル酸製剤.モノアミン酸化酵素阻害薬.本剤
β遮断薬.サリチル酸系薬剤.モノアミン酸化酵素阻害剤.高脂血症治療剤ββ誘導体.ワルファリンなど。
*血糖降下剤の血糖降下作用を減弱させる薬剤
エピネフリン.副腎皮質刺激ホルモン.甲状腺ホルモン等と併用する場合は.相互作用の項の【使用上の注意】の血糖降下剤併用時の注意に留意し.本剤のインスリン抵抗性改善作用に十分留意すること。
 リファンピシン等のCYP2C8誘導剤は.リファンピシンとの併用により本剤のAUCが54％減少することが報告されています。 ゲムフィブロジル等のCYP2C8阻害剤は.併用によりAUCが3倍増加することが報告されている。 本剤とゲムフィブロジルを併用する場合.用量依存的な副作用の可能性があるため.ピオグリタゾンの投与量を減らす必要があり.推奨用量は1日15mgまでです。ピオグリタゾンとトピラマートの併用により.ピオグリタゾンとその活性代謝物への曝露量の減少が認められます。 この変化の臨床的意義は不明であるが.アクトスとtopiramateを併用する場合には.患者の血糖コントロールが十分であるかどうかモニターする。 注1) [[重要なお知らせ](9)]の項をご参照ください。
[薬物の過剰摂取】です。］
ヒトでの薬物過剰摂取に関する情報は不足しています。 過量投与時には.臨床症状に応じて適切な支持療法を行う必要がある。
薬理学・毒性学
薬理効果
ピオグリタゾンは.チアゾリジンジオン系の経口糖尿病治療薬で.高い選択性を有するペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）アゴニストであり.末梢および肝臓のインスリン感受性を高めることにより血糖値を制御する。 主な作用機序は.脂肪.骨格筋.肝臓などのインスリン活性化組織においてPPAR核内受容体を活性化し.それによってインスリン応答性遺伝子の転写を調節し.血糖の産生.輸送.利用を制御することである。
毒性試験
反復投与毒性：マウス（100 mg/kg）.ラット（≧4 mg/kg）及びイヌ（3 mg/kg）にピオグリタゾンを反復経口投与（体表面積換算でそれぞれ最大臨床推奨量の11.1及び2倍に相当）したところ.心肥大が認められました。 ラットの1年間の経口投与試験において.160 mg/kg/日（体表面積に基づく最大臨床推奨量の35倍に相当）群で重大な心不全が発生し.投与に伴う動物の死亡が認められました。 ピオグリタゾンを8.9 mg/kg（体表面積換算で臨床推奨最大用量の4倍に相当）以上の用量で13週間経口投与したサルでは心肥大が認められたが.32 mg/kg（体表面積換算で臨床推奨最大用量の13倍に相当）まで52週間投与しても心肥大は認められませんでした。
遺伝毒性：ピオグリタゾンのAmes試験.哺乳類細胞前方変異試験（CHO/HPRT及びAS52/XPRT）.CHL細胞におけるin vitro細胞遺伝試験.in vitro DNA合成試験及びin vivo小核試験はすべて陰性であった。
生殖毒性：妊娠ラットにピオグリタゾンを20 mg/kg（体表面積で臨床用量45 mgの約5倍）で投与した場合.器官形成期における毒性は認められなかったが.40及び80 mg/kg（臨床用量45 mgの約9倍以上）の用量で分娩遅延及び胎児の生存率の低下が認められた。 妊娠ウサギにピオグリタゾンを80 mg/kg（臨床用量45 mgの約35倍）で投与した場合.器官形成期における毒性作用は認められなかったが.160 mg/kg（臨床用量45 mgの約69倍）で胎児生存率の低下がみられた。 妊娠後期及び授乳期のラットに10 mg/kg以上の用量（体表面積に基づく臨床用量の2倍）を経口投与した場合.出生後に仔の発育遅延（体重減少）が観察された。
ピオグリタゾンはラットの乳汁中に分泌されるが.ヒトの乳汁中への分泌の有無は不明である。
発がん性：ラットに63 mg/kg/day（体表面積基準で臨床用量45 mgの14倍）までの用量を2年間経口投与した試験において.雄ラットの膀胱以外の臓器に投与による腫瘍は観察されなかった。 雄ラットに4mg/kg/日以上の用量（体表面積基準で臨床用量の45mgに相当）で良性及び/又は悪性の遊走性細胞腫瘍が見られた。 雄ラットにおける膀胱腫瘍の発生メカニズムは.尿石による刺激や過形成との関連が疑われています。 2009年に完了した雄ラットの尿路結石減少メカニズムに関する2年間の研究では.食餌酸性化は膀胱の増殖性変化を減少させるが除去しないこと.結石の存在はピオグリタゾンが誘発する増殖性反応を悪化させるが増殖の主因とは考えられないことが明らかにされた。 雄ラットにおける膀胱腫瘍の発生に関する結果のヒトへの関連性は排除できない。
マウスに100 mg/kg/day（臨床用量45 mgの11倍に相当.体表面積に換算）までの用量を経口投与した2年間のがん原性試験において.投与による腫瘍は認められなかった。
薬物動態
血中濃度
健康成人男性に本剤を経口投与したところ.プロドラッグおよびその代謝物I～VI（うちM-II～M-IVは活性代謝物）が血中に検出されました。
健康成人男性（8名）にピオグリタゾン30mgを空腹時に単回経口投与したときのプロドラッグ及び活性代謝物の血中濃度を下表に示す。
健康な成人男性における血中濃度
30mgを空腹時に服用（8例）
 到達ピーク濃度
(Cmax)
(mg/mL) ピークまでの時間
(Tmax)
(h) 曲線下面積
(AUC0~336h)
(mg-h/mL) 半減期
(T1/2)
(h) プロドラッグ 1.4±0.21.8±0.411.6±2.25.4±1.7 Metabolite-II
(M-II) 0.04±0.024.8±2.50.4±0.3 – メタボライト-III
(M-III) 0.3±0.011.5±2.112.8±2.125.0±4.7 Metabolite-IV
(M-IV) 0.6±0.114.8±4.029.5±4.523.8±2.7 (mean±standard deviation)
 R1R2プロドラッグ H3C-H2C-H-metabolite-II（メタボライトII
(M-II）H3C-H2C-HO-メタボライト-III
(M-III）H3C-OC-H-メタボライト-IV
(M-IV) H3C
＞HC-
エッチオー
 H-メタボライト-V
(M-V) HOOC-H2C-H-メタボライト-VI
(M-VI) HOOC-H-。
 
 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
  時間
健康成人男性（8例）にピオグリタゾン30 mgを空腹時または食後に単回投与したところ，プロドラッグのTmaxが延長したほかは，薬物動態パラメータに有意差は認められず，摂食による薬物代謝への影響はほとんどないと判断された。 血糖降下作用はWistar肥満ラットを用いた実験で確認され.M-IIからM-IVはプロドラッグより低い活性を示した。
2.尿中への排泄
健康成人男性（14例）において，ピオグリタゾンの主な尿中排泄物は30mgを空腹時に単回投与した際のM-IV～M-VIであり，累積尿中排泄率は投与48時間後に約30％であった。
3.複数回投与後の血中濃度
健康成人男性（6例）にピオグリタゾンを1日1回30mg.9日間投与（翌日中止）したところ.プロドラッグ及び全ての活性代謝物（プロドラッグ＋M-Ⅱ～M-Ⅳ）の血中濃度は6～7日でほぼ定常状態となり.反復投与による蓄積はないと判断されました。
4.スルホニルウレア剤との併用時の血中濃度について
スルホニルウレア剤（グリベンクラミド.グリクラジド）とピオグリタゾン30 mg 1日1回7日間併用投与中の2型糖尿病患者におけるプロドラッグおよびすべての活性代謝物（プロドラッグ＋M-II～M-IV）の血中濃度は.食事療法のみを行っている2型糖尿病患者と同程度であった。 また.スルフォニル尿素の薬物時間曲線の変化やタンパク質結合への影響は認められませんでした。
5.α-グルコシダーゼ阻害剤との併用時の血中濃度について
ボグリボースとピオグリタゾン30 mg 1日1回併用投与中の2型糖尿病患者におけるプロドラッグおよびすべての活性代謝物（プロドラッグ＋M-II～M-IV）の血中濃度は.食事療法単独またはスルホニルウレア剤と併用している2型糖尿病患者と同程度であった。
6.メトホルミンと併用した場合の血中濃度
健康成人男性（14例）にメトホルミンとピオグリタゾン30 mg 1日1回を反復投与したときのプロドラッグおよびすべての活性代謝物（プロドラッグ＋M-II～M-IV）の血中濃度は.ピオグリタゾン単独投与と同程度であった。
7.特殊な集団
腎機能不全の患者への投与
ピオグリタゾン.M-IIIおよびM-IVの血清クリアランス半減期は.腎機能が正常な被験者と比較して.中等度腎障害（クレアチニンクリアランス30～50mL/min）および高度腎障害（クレアチニンクリアランス<30mL/min）の患者では変化がなかった。 したがって.腎障害を呈している患者さんでは.投与量の調整は必要ありません。
肝不全のある患者さんへの投与
肝機能障害者（CTPクラスB/C）では，血清ピオグリタゾンおよび総ピオグリタゾン（ピオグリタゾン，M-IIIおよびM-IV）の平均ピーク濃度が正常者に比べて45％低下したが，平均AUC値は変化しなかった． 従って.肝障害を併発している患者に対しては.用量調節の必要はない。
市販後.本剤の投与により肝障害が発現した症例が報告されており.血清ALT値が2.5倍（基準値上限）の被験者は臨床試験から除外されていますので.肝臓疾患のある方は慎重に使用してください。
8.その他
ピオグリタゾンの代謝には.いくつかのチトクロームP450アイソザイム1A1.1A2.2C8.2C9.2C19.2D6および3A4が関与しています。 ピオグリタゾンは.ヒトのチトクロームP450アイソザイム1A1.1A2.2A6.2B6.2C8.2C9.2C19.2D6.2E1および3A4発現マイクロゾームの代謝活性にほとんど影響を及ぼさない（in vitro実験）。
保存方法]保存
光を避け.常温で保存してください。
パッケージング
1.ポリ塩化ビニル/アルミ箔.およびポリエステル/アルミ/ポリエチレンラミネート袋：7錠/板状×1枚/箱.7錠/板状×2枚/箱.7錠/板状×3枚/箱.15錠/板状×1枚/箱.15錠/板状×2枚/箱
2.経口固形製剤用HDPEボトル：30錠/ボトル/箱.60錠/ボトル/箱.90錠/ボトル/箱。
[有効期限］。
12ヶ月
実行標準
承認番号】 国家薬物証明書 H20110048
製造会社】 [承認番号
会社名：江蘇徳元製薬有限公司（Jiangsu Deyuan Pharmaceutical Co.
生産拠点住所：連雲港経済技術開発区長江路29号
郵便番号：222047
電話番号：0518-82340786
ファックス番号：0518-82340788
Webアドレス： http://www.pharmdy.com