肺がんは.現在.全世界で発生率・死亡率ともに第1位の悪性腫瘍であり.長年の努力にもかかわらず.その治療効果は全体として楽観視できるものではありません。21世紀以降.上皮成長因子受容体（EGFR）を標的とした分子標的薬の登場は.肺がん治療に新たな希望と手段をもたらし.チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）であるゲフィチニブ（ZD1839.エリスロイド.アストラゼネカ）およびエルロチニブ（OSI- 774.ロシュ）は.現在複数の国で承認されており.進行または難治性非小細胞肺がんに広く使用されている低分子標的薬であり.このような低分子標的薬は.肺がん治療のために不可欠なものです。初期の臨床試験では.化学療法未実施の非小細胞肺がん患者さんにおいて.TKI療法の総合的な有効率は10％以上であり.TKI療法が有効な患者さんは.症状の改善.病変のコントロール.生存期間の点で大きなベネフィットを経験することがわかりました。さらにサブグループ解析では.東洋民族.腺癌.女性.非喫煙者がTKI薬物療法の優れた集団であることも確認され.この優れた集団の選択により.TKI薬物療法の有効性が40％以上にまで高まると考えられる。しかし.優越集団の選択に用いられた臨床的特徴は.腫瘍の性質をあまり反映していないことを見落としてはならず.この臨床的特徴を用いて良好な結果が得られたのは.これらの臨床的特徴と腫瘍自体の生物学的特徴が密接に関係しているため.TKI薬の優越集団の選択は生物学的指標によってより正確に行われる可能性があると考えられる。2004年には.EGFR遺伝子変異とTKI薬感受性の関係に関するいくつかの研究が「Science」や「New England Journal of Medicine」などの雑誌に発表され.EGFR遺伝子変異を有する患者さんにおけるTKI薬の有効率は71～100％と高いことが明らかにされました。これらの結果は.TKI薬の治療集団の選択方法について大きな注目を集め.深い議論がなされました。 2005年に発表されたこの研究は.2004年にEGFR遺伝子変異を有する肺がん患者のTKI薬への反応性が良好であることを明らかにした米国メモリアル・スローン・ケタリングがんセンターからのものであった[6]。おそらく.RAS遺伝子がEGFRシグナル伝達経路の下流にある重要な制御因子であること.あるいはKRAS遺伝子とEFGR遺伝子変異が同じ腫瘍組織で相互に排他的であることがわかったことは.KRAS遺伝子とEFGR遺伝子が肺がん進行に同様に重要な役割を果たす可能性を示唆しており.本研究はKRAS遺伝子変異と肺腺がんに対するTKI薬の感度の関係性について検討した。 関係性を明らかにした。本研究では.Gefitinib または Erlotinib で治療された計 60 例の肺腺癌患者を対象とし.患者に対応する検体を TKI 治療前から採取した。結果 本試験では.肺腺がん患者において.KRAS遺伝子変異はGefitinibまたはErlotinib単剤療法に対する一次耐性と強く関連していることが明らかとなった。KRAS遺伝子変異は.TKI非感受性患者38人中9人の腫瘍組織に認められたが.客観的寛解を得た21人の患者には認められなかった。また.EGFR遺伝子変異は感受性患者の77％に認められたが.非感受性患者には認められなかった。したがって.研究者らは.TKI標的治療のヒット率を向上させ.不必要な「過剰治療」を減らすために.TKI治療の患者選択時にEGFRおよびKRAS変異の両方を決定する必要があると結論づけた。この研究の臨床的意義は以下の通りである。1. 1.EGFRのTKI治療に対する予測効果がさらに確認され.EGFR変異を有する患者17人全員がTKI治療に感受性があることが分かった。2.KRAS変異とTKI薬に対する一次抵抗性の関係を早期に探索したことで.EGFRのみで効果予測を行っていた従来の状況を変え.EGFR変異のない患者さんではKRASの状態をTKI治療の要否に参照できる可能性が示唆された。 3. KRASのエクソン2の変異は.肺腺癌のTKI薬に対する一次抵抗性と密接に関連しており.KRAS遺伝子変異を有する腫瘍はGefitinibやErlotinibの治療後に腫瘍縮小を示さないことが分かった。4. TKI薬に感受性のある患者には.KRAS遺伝子変異を有するものはいなかった。 探索的トランスレーショナルリサーチであるため.サンプルサイズ.症例選択.対照設定などの面で欠点があるが.今回の結果はYesかNoのどちらかであるため（感受性患者21名中.KRAS遺伝子変異を有する患者はいなかった）.結果の信憑性は確かに高く.さらなる研究の必要性がある。 が必要である。実際.この研究の結果は.その後のいくつかの大規模な研究でも確認されている。BR21のデータは.KRAS変異が肺がん患者のTKI薬に対する一次耐性と関連していることを示唆しており.KRAS遺伝子検査の使用は.TKI薬で治療する患者のスクリーニングに重要な参考となる可能性があることを示している。同様の結果は.TRIBUTEと呼ばれる別の大規模ランダム化比較試験［8］でも得られており.標準化学療法にエルロチニブを併用した患者さんではKRAS変異の存在によって生存期間が有意に短くなることが示されており.KRAS変異が TKI薬の有効性に有害な因子であることが示唆されています。 現在.多くの大規模医療施設では.TKI治療の対象患者を選択するためにEGFR検査を実施しており.EGFR検査によりTKIの効率が80％以上に向上することが示されている。KRAS遺伝子検査を併用することで.TKI薬物療法のヒット率がさらに向上し.医療費も節約できると考えられています。上記のエビデンスに基づき.2008年のNCCNによる肺がん治療ガイドラインでも.EGFR変異（またはコピー数増加）があり.KRAS変異がなく.非喫煙者の進行非小細胞肺がん患者に対する一次治療としてエルロチニブを使用することが示されています。 TKIに対するEGFRおよびKRAS遺伝子の予測効果に関する前向き研究に加え.PTEN.Raf.PI3K-AktなどのEGFR下流経路の活性化がTKI療法の効果に及ぼす予測的役割について.現在いくつかの研究が行われている。TKI療法における遺伝子検査のプロセスを標準化するために.米国の研究機関によりMolecular Assays in NSCLC Working Groupが結成されています。また.現在.血清中あるいは皮膚などの末梢組織中のEGFRなどの腫瘍マーカーを用いて.TKI療法の効果を予測する研究がいくつか行われています。