多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）は.生殖年齢にある女性によく見られる内分泌代謝異常症で.この集団における有病率は8％から12％といわれています。PCOSの原因は未だ不明であり.遺伝的要因と環境要因の両方が影響することが知られています。高アンドロゲン血症とインスリン抵抗性.高インスリン血症は.PCOSの重要な病態生理的変化です。 PCOS患者の60〜80％は過体重または肥満.特に腹部脂肪の蓄積を併発しており.正常体重の患者でも腹部.上腕.腰部に脂肪の過剰蓄積を認めることがあります。そのため.肥満はPCOSの発症と密接に関係していると考えられています。しかし.すべての肥満患者が高アンドロゲン血症を併発しているわけではないことが知られており.そのため.この特徴はPCOSの診断基準や臨床病期分類には含まれない。では.肥満を伴うPCOS患者と伴わないPCOS患者では.臨床症状.脂肪分布.機能の面でどのような違いがあるのでしょうか？また.異なる治療戦略が必要なのでしょうか？ 臨床像の違い Rotterdamの診断基準によると.PCOSは4つのタイプに分類されます。(1）散発的な排卵があり.超音波検査で多嚢胞性卵巣が示唆される高アンドロゲン血症.（2）散発的な排卵があるが超音波検査で正常卵巣が示唆される高アンドロゲン血症.（3）超音波検査で多嚢胞性卵巣が示唆される高アンドロゲン血症.（4）散発的排卵で超音波検査で多嚢胞性卵巣を示唆するが高アンドロゲン血症を認めないものです。米国国立衛生研究所（NIH）はPCOSをA型とB型に分類し.アンドロゲン過剰症学会（AES）はPCOSをA.B.C型に分類しています。 Moranらは172人の患者を古典型分類により3つのタイプに分け.それぞれのタイプを体重により肥満群と非肥満群に分け.A型患者の48.2%が肥満.16.3%が非肥満.B型患者は22.7%が肥満.9.9%が非肥満であることが明らかにされました。C型では肥満者が9.9％.肥満者が1.7％.非肥満者が1.2％であった。適用した診断基準が異なるため.肥満者と非肥満者の臨床特性に違いがあるかどうかについては.研究によって結論が異なる。ほとんどの研究で.インスリン抵抗性はPCOSの独立した特徴であり.正常体重のPCOS患者のインスリン感受性は.マッチドウェイトコントロールと比較して50％低下することができると結論づけていますが.肥満のPCOS患者は.より顕著なインスリン抵抗性と高インスリン血症を有しており.経口ブドウ糖負荷試験のすべての時点でのインスリンレベルは非肥満患者のそれと比較して著しく高く.肥満によりPCOS患者のインスリン抵抗性の程度を悪化させることが示唆されています。PCOS患者におけるインスリン抵抗性の程度は.肥満によって悪化することが示唆された。 体重過多および肥満のPCOS患者は.正常体重の人と比較して.アンドロゲンレベルが徐々に高くなります。性ホルモン結合蛋白の減少により.PCOSの有無にかかわらず.肥満患者のボディマス指数（BMI）と遊離テストステロン指数（FAI）には線形相関があり.総テストステロンとは相関がないことが研究で示されていますが.PCOS集団では.BMIの増加とともにアンドロステンジオンレベルが線形相関で上昇し.正確なメカニズムは不明とされています。と副腎に存在し.ある研究では.副腎デヒドロエピアンドロステロン硫酸由来のアンドロゲンが高い患者は.痩せ型で若く.重度の多毛の患者である傾向があることがわかりました。 また.黄体形成ホルモン（LH）パルスの振幅は.非肥満の PCOS 患者では肥満の患者に比べ有意に大きく.頻度はやや低いものの.24h の総 LH 濃度は肥満の患者に比べ有意に高くなりました。したがって.LH/フォリキュロポエチン（FSH）比は肥満患者に比べ非肥満患者で高いことがわかった。過体重および肥満のPCOS患者は.卵巣多嚢胞性変化を有し.正常体重の患者に比べ排卵を伴う月経の頻度が少なく.妊娠の可能性が低いが.これらはすべて減量すれば改善される可能性がある。PCOS患者様の約47％がメタボリックシンドロームを発症しています。肥満の患者さんでは.脂質異常症（遊離脂肪酸.総コレステロール.LDLコレステロールが高い）だけでなく.高血圧やインスリン抵抗性.頚動脈内膜の肥厚.内皮機能の低下などが顕著で.これらの変化は体重を補正しても持続する。しかし.一部の研究者は.PCOSは体重でマッチングさせた場合.患者の動脈硬化性血管塞栓症のリスクを独立して増加させない.若くて肥満のPCOS患者における冠動脈疾患のリスクは.肥満に起因するか.現段階では実際に有意ではないと結論づけている。 脂肪分布と機能の違い 一部の学者は.PCOS患者の異なる部位の皮下脂肪の厚さを脂質測定器で測定し.PCOS患者の脂肪分布は男性型脂肪分布.すなわち体幹部の脂肪層が厚く.大腿部の脂肪層が薄いという特徴を明らかにしました。さらに.首からふくらはぎにかけての皮下脂肪の厚さ（皮下脂肪トポグラフィー.SAT-Top）を解析したところ.肥満でないPCOS患者の脂肪分布は「子ども型」（性徴出現前の7〜11歳の子どもの脂肪分布と同様）が続き.通常の女性型に発展しないことがわかりました。一方.肥満PCOS患者の脂肪分布は「糖尿病様」分布を示し.糖尿病女性よりもさらに典型的な肥満の上部が顕著で.男性脂肪分布に傾いている。 脂肪組織は.レプチン.アディポネクチン.レジスチン.エンドリピンなど.様々なアディポカインを分泌することができます。レプチンは血液脳関門を通じて視床下部の対応する受容体に作用し.食欲を抑制し.熱産生を高め.全身のエネルギーバランスを調整することができ.その受容体は卵巣に存在し.栄養と生殖の橋渡し役として機能することができます。肥満のPC0S患者のレプチン値は≧正常女性であることが示されており.Remsbergらの研究では.レプチンは体脂肪全体を反映し.体脂肪の分布に関係するが.PCOS患者では腹部の皮下脂肪や白色脂肪が血清レプチン値の良い予測因子となり得ることが示唆されています。また.BMIの低いPCOS患者は対照群に比べレプチン値が低く.過体重および肥満患者はレプチン値が徐々に高くなるが.脂肪細胞のインスリン抵抗性および高アンドロゲン性がレプチンに対して競合作用を示すため.総体脂肪および高インスリンレベルに対してレプチン値は分泌不足であると思われた。体重の異なるPCOS患者の血清リポカリンとレジスチンを測定した結果.リポカリンは肥満および体重過多のPCOS患者で対照群より低く.レジスチンは肥満.正常体重いずれのPCOS患者でも大きな変化はなく.リポカリン／レジスチンはLHおよびFSHレベルと正の相関.フリーテストステロン指数と負の相関があることが判明した。従って.この比率はホルモン障害に重要な役割を果たすと考えられる。エンドリピンはインスリン抵抗性と強く関連しています。PCOS 患者を対象とした Kowalska らによる研究では.非肥満 PCOS 患者のエンドリピンレベルはインスリン抵抗性と関連しており.血清テストステロン値および高アンドロゲン血症のマーカーである Free testosterone index (FAI) の独立予測因子であったことが示されています。 肥満は.慢性的な低カスケード炎症状態であると認識されています。この炎症状態は.現在.PCOSの病態に寄与しているとも考えられており.将来.PCOSの治療のための新しい入口となる可能性があります。過剰に蓄積された脂肪組織では単核マクロファージの浸潤が増加し.これらの細胞は腫瘍壊死因子（TNF）-αなどの炎症因子を分泌し.それがパラクライン経路を介してアディポサイトカインの分泌を変える可能性があり.また炎症因子やアディポサイトカインは卵巣を直接刺激してアンドロゲンを多く生産させると推定される。最近の研究では.肥満のPCOS患者では.アンドロゲン過剰がかえって抗炎症の役割を果たすことが提案されており.循環アンドロゲンは多面的であり.その作用方向は個人の体重状態に依存することが示唆されている。 脂肪組織は.エネルギー貯蔵のための器官であるばかりでなく.ステロイド代謝の重要な部位でもある。脂肪組織にはステロイドホルモンの合成と不活性化を触媒する酵素が十数種類存在することが知られている。脂肪組織で起こる.性ホルモン変換酵素が関与するホルモン調節は.ホルモンの「プレレセプター調節」と呼ばれ.この調節の異常は.局所性ホルモンレベルの大きな変化につながり.その結果.代謝性疾患の発症に重要な役割を果たすと考えられている。PCOS患者の皮下脂肪における11βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型（11β-HSD1.コルチゾールの不活性型から活性型への変換を触媒する役割を担う）の発現が.コントロールと比較して以下の順序で増加している。リーンコントロール＜ファットコントロール＜ファットPCOS＜リーンPCOS.この変化は末梢脂肪組織における活性型コルチゾールのレベルを増加させ.後者は患者の末梢インスリン抵抗性と中心性肥満の発生に関連し.PCOSと肥満は独立して11βHSD1の発現と関連している。Barberらは.脂肪組織における17β-HSD5（アンドロステンジオンからテストステロンへの変換を触媒する役割）および5α-reductase（テストステロンからジヒドロテストステロンへの変換を触媒する役割）の発現増加が.PCOS患者の体重増加および高アンドロゲン血症と関連していることを示した。また.脂肪における性ホルモン代謝の局所的パターンは.「男性」（中枢）または「女性」（末梢）脂肪率の分布を決定する上で重要な役割を果たすかもしれません。脂肪におけるプロゲステロン（抗グルココルチコイド作用を有する）の不活性化と同時に.脂肪におけるアンドロゲン合成の増加は.女性の肥満と正の関連があることが示されています。 PCOSの治療法としては.生活習慣への介入.アンドロゲンおよびLHレベルの低下.月経の調節.インスリン抵抗性の改善.排卵の促進などが挙げられます。肥満が合併しているかどうかは.患者さんの治療計画を立てる上で重要な参考値です。 Trolleらは.メトホルミンは肥満の患者にのみ有効で.体重を減らすことでインスリン感受性を改善し.その結果テストステロン値を下げるが.正常体重の患者には効果がないことを明らかにした。メトホルミン1500mg/dを3ヶ月間投与したところ.LH.テストステロン.インスリン抵抗性に関連する指標が有意に改善し.月経再開には両群間に差はなかった。また.メトホルミンは非肥満型PCOS患者のLH分泌パルスの大きさを減少させ.高LH/FSHを改善し.治療効果を発揮した。また.メトホルミンは肥満患者よりも正常体重のPCOS患者において.より多くの排卵（88％対29％）および妊娠（65％対18％）を促進し.より効果的であることが示唆されている。 肥満のPCOS患者さんでは.ライフスタイルの変更が特に重要です。食事制限.食事構造の介入.身体活動によって体重を減らすことは.高インスリン血症および高アンドロゲン血症を有意に改善し.月経を改善し.患者の排卵の回復を促進することができます。メトホルミンは低炭水化物ダイエットに対して中心性肥満や慢性炎症の軽減にあまり優位性がなく.さらに食事療法はメトホルミンよりもインスリン感受性を改善する効果があると言われています。そこで.2010年にAndrogen Excess-PCOS学会（AE-PCOS学会）は.New England Journal of Medicine誌にコンセンサスを発表しました。メトホルミンは.ライフスタイルへの介入で改善しない耐糖能異常（IGT）の状態.およびIGTを有するが減量治療の候補とならない正常体重の患者にのみ推奨される。 避妊薬はPCOS患者にとって月経を調節し高雄を改善するための重要な治療法ですが.特に肥満のPCOS患者では糖尿病発症のリスクを高める作用もあります。そのため.このような薬剤の適用には.潜在的に存在するリスクの評価が必要です。