アンロチニブ塩酸塩カプセルの使用方法

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承認日
改定日
 アンロチニブ塩酸塩カプセルの使用方法
使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとでご使用ください
薬品名] 薬品名
一般名：アンロチニブ塩酸塩カプセル
販売名：Forcovir
英語名：Anlotinib Hydrochloride Capsules
羽生ピンイン：Yansuan Anluotini Jiaonang
 原材料名
本剤の有効成分は.アンロチニブ塩酸塩である。
化学名：1-[[4-(4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イル)オキシ-6-メトキシキノリン-7-イル]メチル]シクロプロパンアミン二塩酸塩
化学構造式。
分子式：C23H22FN3O3・2HCl
分子量：480.36
 性状】本製品の内容物は白色またはオフホワイトの粉末または顆粒である。
 効能・効果
本剤は.過去に少なくとも2種類の全身化学療法を受けた後に進行または再発した局所進行性または転移性非小細胞肺がん患者の単剤療法を適応とする。 上皮成長因子受容体（EGFR）変異または間葉系リンパ腫キナーゼ（ALK）陽性で.適切な標的薬による治療後に進行し.本剤投与開始前に少なくとも2回の全身化学療法を受けた後に進行または再発した患者さんへ。
 仕様
アントロチニブ（C23H22FN3O3）を基準として.（1）12mg.（2）10mg.（3）8mgとする。
用法・用量］
本製品は.抗悪性腫瘍剤の使用に経験豊富な医師の監督のもとで使用する必要があります。
(1) 推奨される投与量及び投与方法
アントロチニブ塩酸塩として1回12mgを1日1回朝食前に経口投与することが望ましい。 1日1回12mgを朝食前に経口投与し.2週間連日投与し1週間休薬.すなわち3週間（21日間）を1クールとして投与することが望ましい。 疾患の進行または忍容できない副作用が生じるまで。 投与期間中に投与を見合わせた場合.次の投与までの時間が12時間以内であることが確認されれば.追加投与は行われない。
(2) 投与量の調整
本剤の使用期間中は.副作用を十分に観察し.患者が治療に耐えられるよう.副作用に応じて調節すること。 本製品による副作用は.対症療法.休薬および／または用量調節によって対処することができる。 なお.副作用の程度により.(i)1回目の投与量調整：1日1回10mgを2週間.1週間中止.(ii)2回目の投与量調整：1日1回8mgを2週間.1週間中止（用量調整の方法は表1～2及び【注意】をご参照ください）医師の指導により投与量の調整を行うことが望ましい。 それでも8mgの用量に耐えられない場合は.本剤を永久に中止してください。
出血を伴わない副作用が発現した場合には.まず表1の一般原則に従って投与量を調整する必要があります。 出血性の副作用が発現した場合には.表2に従って投与量の調節を行うこと。
表1 副作用のグレードに応じた用量調節の一般原則
副反応クラス
(NCI-CTC AE4.0） 投与スケジュールの用量調整原則 レベル3 投与を差し控え.副作用が2未満に回復するまで継続し.その後減量する；2週間後に回復しない場合は.永久中止を検討する。 レベル4 投与を差し控え.副作用が2未満に回復するまで継続し.その後減量する；2週間後に回復しない場合は永久中止する；または医師の判断により永久中止を検討する。 NCI CTC AE4.0: National Cancer Institute Common Toxic Reaction Criteria, version 4.0.
後者の副作用のレベルは.本基準に従って定義されています。
 表2 出血性副作用が発現した場合の投与量調整の原則
出血事象の投与量調整の原則* Grade 2 投薬を中止し.積極的な対症療法を行う。2週間以内にGrade 2まで回復することができれば.1用量下げて服用を継続する。再発した場合は.永久的な中止を検討する。 グレード≥3は永久に中止し.緊急の医学的介入で管理する。 *出血性副作用には.喀血.消化管出血.鼻出血.気管支出血.歯肉出血.肉眼的血尿.便潜血.脳出血が含まれます。
肝機能障害または腎機能障害のある患者における用法・用量
肝機能障害または腎機能障害のある患者における本製品の影響に関するデータはない。 臨床試験において.本剤を長期間服用した場合.肝障害やタンパク尿が発生する可能性があることが示されています。
CYP1A2およびCYP3A4/5強力阻害剤・誘導剤
CYP1A2及びCYP3A4/5の強力な阻害剤（シプロフロキサシン.ケトコナゾール等）は本剤の血漿中濃度を上昇させ.CYP1A2及びCYP3A4/5の誘導剤（オメプラゾール.リファンピシン等）は本剤の血漿中濃度を低下させることがある。 CYP1A2及びCYP3A4の阻害剤及び誘導者との併用は避けて下さい（【薬の副作用】をご参照下さい）。
 
 [副反応】をご覧ください。］
この説明書では.臨床試験で観察された副作用のうち.アンロチニブに起因する可能性があると判断されたものと.そのおおよその発生率を記載しています。 臨床試験は様々な条件下で実施されるため.ある臨床試験で認められた副作用の発現率は.他の臨床試験で認められた副作用の発現率と直接比較することはできず.臨床現場での実際の発現率を反映していない可能性があります。
現在までに.12mgを開始用量として2週間投与し.1週間で中止する投与方法を用いた9つの臨床試験から.合計835名のアンロチニブ投与患者さんの安全性データが得られています。 これらの試験の安全性データのプールにおいて報告された主な副作用（20％以上）は.高血圧.倦怠感.手足の皮膚反応.胃腸反応.肝機能異常.甲状腺機能異常.高脂血症およびタンパク尿でした。
進行性非小細胞肺がんに対するアンロチニブの副作用に関する情報は.主に多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照第III相臨床試験（ALTER0303.n=437）および多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照第II相臨床試験（ALTER0302.n=117）から得られています。
ALTER0303試験には.少なくとも2種類の全身化学療法を受けた後に進行または不耐性を示した局所進行性・転移性非小細胞肺がん患者.およびEGFR遺伝子変異患者またはALK陽性患者で適切な標的薬剤を受けた後にも進行または不耐性を示した患者を登録しました。 本試験では.出血傾向.コントロール不良の高血圧.凝固異常.24時間尿蛋白定量が1.0g以上の患者を除外しました。294名の患者に.anlotinibを開始用量として1日1回12mgを2週間.1週間休むことを3週間（21日）のサイクルで投与し.57.14％（168/294名）が6サイクル以上投与されました。 アロチニブ群では.25名（8.50%）に用量減少（12mgから10mgへ）が.3名（1.02%）に2度目の用量減少（10mgから8mgへ）が発生しました。 投与量減少の原因となった主な副作用は.手足の皮膚反応.高血圧.下痢.食欲不振.口腔粘膜炎.肝機能異常.蛋白尿.高脂血症.疲労感などでした。
全グレードの副作用の発現率は.アントロチニブ群で97.28％.プラセボ群で88.11％.グレード3以上の副作用の発現率はそれぞれ47.28％.18.18％であった。 表3にALTER0303試験におけるアロチニブ群対プラセボ群の10％以上の発現率と2％以上のグレード3以上（NCI-CTC AE4.0分類による）の有害事象の一覧を示します。
表3 ALTER0303試験における全グレードの副作用のうち.発現率が10％以上の有害事象について
とグレード3以上の副作用が2％以上であった場合の概要表*。
副作用* アンロチニブ (n=294) プラセボ (n=143) 全グレード≧グレード3 全グレード≧グレード3 n (%) n (%) 全身衰弱 150 (51.02) 1 (0.34) 38 (26.57) 0 食欲不振 133 (45.24) 3 (1.02) 43 (30.07) 3 (2.10) 体重減少 66(22.45) 0 12(8.39) 0 痛み 42(14.29) 2(0.68) 15(10.49) 2(1.40) 消化器系 下痢 103(35.03) 3(1.02) 21(14.69) 0 中咽頭痛 83(28.23) 1(0.34) 10(6.99) 0 口腔粘膜炎 68(23.13) 3(1.02) 4(2.80) 0 嘔吐 63(21.43) 1(0.34) 19(13.29) 0 腹痛 53(18.03) 1(0.34) 13(9.09) 0 吐き気 52(17.69) 0 19(13.29) 0 歯痛 40(13.61) 0 2(1.40) 0 呼吸器系 咳嗽 110(37.41) 2(0.68) 33(23.08) 1(0.70) 呼吸困難 90(30.61) 6(2.04) 32(22.38) 7(4.90) 嗄声 66(22.45) 2(0.68) 7(4.90) 1(0.70) 喀痰 58(19.73) 9(3.06) 11(7.69) 2(1.40) 痰が絡む 49 (16.67) 2(0.68) 16(11.19) 1(0.70) 上気道感染 33(11.22) 0 3(2.10)0 肺感染 28(9.52) 12(4.08) 9(6.29) 3(2.10) 呼吸器不全 10(3.40) 10(3.40) 3(2.10) 循環器 高血圧症 198 (67.35) 40 (13.61) 23 (16.08) 0 洞性頻脈 105 (35.71) 047 (32.87) 0 心電図 QT間隔延長 77 (26.19) 7 (2.38) 27 (18.88) 2 (1.40) 皮膚及び皮下組織 手足の皮膚反応 128 (43.54) 11 (3.74) 13 (9.09) 0 発疹 35 (11.90) 0 11 (7.69) 1 (0.70) 骨格筋および結合組織 胸痛 54 (18.37) 1 (0.34) 17 (11.89) 3 (2.10) 腰痛および肋骨痛 42 (14.29) 0 11 (7.69) 0 手足の痛み 39 (13.27) 016 (11.19) 1 (0.70) 腎・尿路系 タンパク尿 85(28.91) 7(2.38) 19(13.29) 1(0.70) 血尿 41(13.95) 0 8(5.59) 0 尿路感染 33(11.22) 0 6(4.20) 0 内科系 甲状腺機能低下 57(19.39) 1(0.34) 5(3.50) 0 神経系 めまい 33( 11.22) 0 13(9.09) 0 頭痛 32(10.88) 0 5(3.50) 0 臨床検査値 血中甲状腺刺激ホルモン上昇 137(46.60) 1(0.34) 9(6.29) 0 トリグリセリド上昇 126(42.86) 9(3.06) 34(23.78) 0 コレステロール上昇 119(40.48) 0 20(0) 13.99) 0 γ-グルタミルトランスフェラーゼ上昇 87(29.59) 13(4.42) 26(18.18) 9(6.29) ビリルビン上昇 76(25.85) 5(1.70) 21(14.69) 2(1.40) ナトリウム低下 66(22.45) 24(8.16) 12(8.39) 5(3.50) 低密度リポ蛋白質 上昇 60(20.41) 2(0.68) 11(7.69) 0 リンパ球数減少 55(18.71) 14(4.76) 27(18.88) 8(5.59) アルブミン減少 53(18.03) 1(0.34) 18(12.59) 1(0.70) 血液アルカリホスファターゼの上昇 48(16.33) 7(2.38) 18(12.59) 4(2.80) アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）上昇 46(15.65) 2(0.68) 13(9.09) 0 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）上昇 44(14.96) 3(1.02) 15(10.49) 0 リン低下 31(10.54) 4(1.36) 10(6.99) 2(人) 1.40) 血中カリウム減少 31(10.54) 2(0.68) 7(4.90) 0 血小板数減少 30(10.20) 3(1.02) 6(4.20) 0 リパーゼ増加 17(5.78) 7(2.38) 2(1.40) 1(0.70) *: 表中の有害事象は.ALTER0303試験について医師会の判断に基づき記載しています。 を.確実に無関係である以外の有害事象として.アロチニブ群とプラセボ群の発現率の差が2％以上の全グレードの有害事象のみを記載しました。
出血 ALTER0303試験において両群で報告された主な出血事象は喀血であり.致死的な喀血が報告された。 また.anlotinib群では鼻出血13例（4.42%）.下部消化管出血13例（4.42%.グレード3 1例）.気管支出血5例（1.70%）が報告され.これらの出血の発生率はプラセボ群より高く.ほとんどがグレード1/2であった。 また.アントロチニブ群では.喉頭出血4例（1.36％.グレード3 2例）.歯肉出血3例（1.02％.グレード3 1例）.肛門出血2例（0.68％.肉芽腫2例）.子宮出血と眼底出血各1例（0.34％）が報告されたが.いずれもグレード1-2で.これらの出血イベントはプラセボ群からは報告されていない。 また.脳出血の事象がアンロチニブ群.プラセボ群でそれぞれ1例（0.34％.0.70％）報告され.試験治療とは無関係である可能性があると判断されました。
血栓・塞栓事象 ALTER0303試験において.肺動脈血栓症3例（グレード3 1例.グレード4 1例）.大静脈血栓症3例（1.02％）（うちグレード3が2例）がアントロチニブ群に報告されました。 プラセボ群では血栓・塞栓事象は報告されていない。
間質性肺疾患 臨床で使用されている類似の薬剤で.間質性肺疾患が報告されている。 ALTER0303試験において.アントロチニブ群で4例（1.36％）の急性間質性肺炎が報告され.うち1例（0.34％）がグレード2.3例（1.02％）がグレード3以上であった。 プラセボ群では間質性肺疾患の事象は報告されていない。
気胸 ALTER0303試験において.アントロチニブ群で5件（1.70%）の気胸の有害事象が報告されましたが.プラセボ群では報告されませんでした。
第II相臨床試験であるALTER0302試験では.ECOGスコアが2で遺伝子の状態が不明確な患者さんを除き.ALETR0303と同様の患者さんを対象とし.60名の患者さんにanlotinib 12mgを2週間投与し.1週間休薬する治療を実施しました。 副作用の発現率は.anlotinib投与群で86.67 %（52/60）.プラセボ投与群で52.63 %（30/57）.grade 3/4の副作用の発現率はそれぞれ21.6 %（13/60）.5.26 %（3/57）であった。 アントロチニブ投与群における発現率が5％以上の副作用は.高血圧（53.33％）.手足の皮膚反応（25.00％）.倦怠感（18.33％）.下痢（15.60％）.口腔粘膜炎（13.33％）.中咽頭痛（11.67％）.発疹（10.00％）.咳（8.33％）.声がれ（8.33％甲状腺）でした。 機能低下（6.67％）.喀血（5.00％）などがありました。 臨床検査値異常（≥5%）は.血中甲状腺刺激ホルモン上昇（31.67%）.血中トリグリセリド上昇（18.33%）.血中コレステロール上昇（16.67%）.蛋白尿（15.00%）.LDL上昇（11.67%）.γ-グルタミルトランスペプチダーゼ上昇（11.67%）.ALT上昇（10.00%）.血中ビリルビン上昇（6.67%）であった。 第Ⅱ相試験の安全性プロファイルは.第Ⅲ相試験と概ね同様であった。
 禁忌事項
中枢性扁平上皮癌の患者や喀血のリスクのある患者.重度の肝機能障害や腎機能障害のある患者.妊娠中や授乳中の女性には禁忌とされています。
 注意事項]をご覧ください。
本製品は.抗悪性腫瘍剤の使用に経験豊富な医師の指導のもとで服用する必要があります。
出血 VEGFR阻害剤には.出血のリスクを高める可能性があります。 臨床試験では.プラセボ群に比べ.アンロチニブで出血事象が増加し.致命的な出血が報告されています。ALTER0303試験で最も多く見られた出血事象は喀血でした。 グレード3以上の喀血が3.06％（9/294.うちグレード4が4.グレード5が2）発生したのに対し.プラセボ群では1.40％（2/143.グレード3が2）であった。 続いて.便潜血.消化管出血.鼻血.気管支出血.歯肉出血.血尿と続いた。 脳出血の発症率の増加は認められませんでした。 症状がある.あるいは症状があっても2ヶ月以内にコントロールされた脳転移のある患者さんは臨床試験から除外され.これらの患者さんにはアントロチニブは推奨されません。 臨床医は.本剤を投与する際には.症状に十分注意する必要があります。 出血の危険性のある患者や凝固異常のある患者には慎重に使用し.本剤服用中はプロトロンビン時間および国際標準化比（INR）を厳密にモニターすること。
グレード2の出血事象が発生した場合には.本剤の投与を中止し.2週間以内に<グレード2への回復が可能であれば.1用量減量して投与を継続すること（【用法・用量】を参照）。 再発した場合は.永久投与中止を検討すること。 グレード3以上の出血事象が発生した場合は.永久に中止してください。
臨床試験では.出血の兆候や既往歴のある患者.投与前4週間以内にCTCAEグレード3以上の出血事象のある患者.治癒していない創傷.潰瘍または骨折.6カ月以内に脳血管障害（一過性脳虚血発作を含む）などの動脈・静脈血栓事象.深部静脈血栓症.肺塞栓症は除外されているので.これらのリスクを有する患者は医師の監督のもと.ワルファリンとの併用で投与する必要があります。 ワルファリン投与中の患者は.プロトロンビン時間やINR値の変化.出血の臨床症状について1-2週間ごとに監視する必要があります。
臨床試験において.アンロチニブは血栓・塞栓事象のリスクを高める可能性があることが示されています。 血栓症／脳卒中の既往歴のある患者.抗凝固剤を服用している患者.関連疾患のある患者には慎重に使用する必要があります。 投与中は注意深く観察し.血栓症関連の副作用が発現した場合には投与を中止し.投与再開後に再発した場合には投与を中止することを推奨する。
血圧の上昇 VEGFR阻害剤の副作用として最も一般的なのが血圧の上昇です。 臨床試験において.anlotinib投与に伴い高血圧の発現率が有意に増加した。ALTER0303の臨床試験において.anlotinib群64.63％.プラセボ群13.99％の患者が高血圧を発症し.anlotinib群でグレード3高血圧39例（13.27％）.グレード4高血圧1例（0.34％）と報告されている。 ほとんどが服用開始後2週間以内に発症し.利尿剤.β遮断剤.カルシウム拮抗剤などの従来の降圧剤でコントロールされていた。
開始後6週間は毎日血圧を測定する必要があります。 経過観察期間中は週2～3回血圧を測定し.血圧の上昇や頭痛・めまいを認めた場合は.医師に相談し.医師の指導のもと.降圧剤の投与.アロチニブ治療の中断.用量調節を受けるようにしてください。
Grade3/4の高血圧（収縮期血圧≧180mmHgまたは拡張期血圧≧110mmHg）が発現した場合は.投薬を中止し.投薬を再開した後にGrade3/4の血圧が再び上昇した場合は.低用量で投薬を継続する（［用法・用量］表1を参照のこと）。 グレード3/4の高血圧が続く場合は.本剤の投与を中止することが推奨されます。
高血圧クリーゼを呈している患者は.直ちに本剤の投与を中止し.心臓血管系の専門医の治療を受けること。
QT間隔延長
アントロチニブはQT/QTc間隔を延長します。ALTER0303試験において.アントロチニブ群の2.38％がグレード3以上の心電図QT間隔の延長を示したのに対し.プラセボ群では1.40％にとどまっています。 臨床的に重大な不整脈（QTc間隔>480msを含む）を有する患者は.登録時に臨床試験の対象から除外された。
QTc間隔の延長は.心室性頻脈性不整脈（例：先端捻転型心室性頻脈）または突然死のリスクを高める可能性があります。
先天性QT間隔長症候群の患者には使用を避けるべきである。 うっ血性心不全.電解質異常のある患者.または QTc 間隔を延長することが知られている薬剤を使用している患者は.心電図（ECG）と電解質（ナトリウム.マグネシウム.カリウム.カルシウム）のモニタリングを定期的に（3～6 週間ごとに）受ける必要があります。 QTc 間隔が 500ms であることを示唆する独立した心電図検査が 2 回連続した患者 は.QTc 間隔が 480ms 以下になるかベースラインの値（例：ベースライン QTc 間隔 480ms） になるまで一時的に中止し.その時点で投与を再開することができるが.1 回分の投与量を 減らし.心電図のモニタリングを厳密に実施すること。
QTc 間隔延長のグレード（≥450ms）を問わず.先端捻転型心室頻拍.多形性心室頻拍.重度の不整脈の徴候または症状を呈する患者には本製品の投与を永久に中止し.速やかに血管専門医の治療を受けるようにしてください。
基礎的な心機能に異常がある患者は.6週間ごとに心機能検査を受ける必要があり.グレードIII/IVの心不全がある場合.または心臓超音波検査で左室駆出率が <50% の患者については.投与を中止する。
肝機能異常 アントロチニブは.ALTER0303試験において.トランスアミナーゼの上昇または総ビリルビンの上昇を引き起こす可能性があります。 重篤な肝機能を有する患者には禁忌である。 軽度から中等度の肝不全の患者には.医師の指導のもと.リスクとベネフィットを比較検討し.慎重に投与してください。 アンロチニブ服用中は.肝トランスアミナーゼ及びビリルビンのモニタリングを行うこと［治療開始前.治療サイクル毎.及び臨床的適応に応じて肝機能（ALT.AST.ビリルビン）のモニタリングを行うことが推奨されます］。 グレード2の肝機能異常が発現した場合には.検査頻度を増やす必要があります。 Grade3/4のアミノトランスフェラーゼ又は総ビリルビン上昇が発現した場合には.投与を中止し.血清アミノトランスフェラーゼ及び総ビリルビンを週2～3回監視し.Grade2以下に回復後2週間以内に投与を再開することが望ましい。
蛋白尿と腎臓の異常 蛋白尿は.VEGFR阻害剤でよく見られる副作用の一つである。 アントロチニブはタンパク尿を引き起こす可能性があり.ALTER0303試験ではグレード3のタンパク尿がアントロチニブ群で7例（2.38％）.プラセボ群で1例（0.7％）発生しました。 グレード4のタンパク尿は報告されていない。 グレード3以上のクレアチニン上昇は報告されていない。 アンロチニブは.腎不全のある患者さんでは.医師の指導のもと.注意深く観察しながら使用する必要があります。 また.6週間ごとに尿検査を実施し.2回連続して尿蛋白≧++の場合は.24時間尿蛋白測定が必要となり.副作用の程度に応じて.本剤の中止.用量調節.永久中止などの管理措置をとることが望ましい（［用法・用量］表1参照）。
甲状腺機能低下症 ALTER0303試験において.アンロチニブ群で57例（19.39％）に甲状腺機能低下症が発現し.うち1例（0.34％）がグレード3.プラセボ群で4例（2.80％）にグレード1の甲状腺機能低下症が発現しました。 患者は.初回投与前に甲状腺機能の検査を受け.甲状腺機能低下症または甲状腺機能亢進症の基礎疾患のある患者は.本剤投与前に適切な標準治療を受ける必要があります。 本剤投与中は.悪寒.食欲不振.浮腫などの甲状腺機能低下の徴候や症状がないか.すべての患者を注意深く観察する必要があります。 甲状腺機能［甲状腺刺激ホルモン（TSH）.トリヨードサイロニン（T3）.テトラヨードサイロニン（T4）］は.甲状腺機能不全の兆候や症状があり.標準治療のために内分泌科を受診した患者において3～6週間ごとに検査すること。
手足皮膚反応 手足皮膚反応は.VEGFR阻害剤による一般的な臨床副作用の一つである。 ALTER0303の臨床試験において.アンロチニブ群127例（43.20％.Grade 3 3.74％）.プラセボ群13例（9.09％.Grade 3 0％）に手足皮膚反応が認められました。
グレード1の手足皮膚反応の患者は経過観察でよい。グレード2の手足皮膚反応の患者は.集中的なスキンケア.皮膚の清潔を保つ.二次感染を避ける.圧迫や摩擦を避けるなどの対症療法.尿素やコルチコステロイドを含むローションや潤滑剤の外用.感染症の場合は抗真菌剤や抗生物質の外用が望ましく.皮膚科医の監督の下で使用することが推奨される。 手足にグレード3以上の皮膚反応が発現した場合は.1回分の投与量を減量して投与を継続する（［用法・用量］表1参照）。 副作用が持続する場合は.本剤の投与を中止すること。
ALTER0303試験では.下痢が最も多く報告されました。 治療を要する消化器系の有害事象に対する支持療法には.口腔ケア.制吐剤.止瀉剤が含まれる場合があります。
本剤服用中にグレード3/4の下痢が発現した場合は.服用を中止することが望ましい。服用再開後にグレード3/4の下痢が再発した場合は.1回分の用量を減らして服用を継続してもよく（［用法・用量］表1参照）.副作用が継続する場合は中止することが望ましい。
高脂血症 ALTER0303試験において.アンロチニブはトリグリセリド及びコレステロールの上昇を引き起こしたため.高脂血症の患者には低脂肪食に調整することが推奨されています。グレード2以上の高コレステロール血症（≧7.75mmol/L）.グレード2以上の高トリグリセリド血症（2.5 x 正常上限）には.ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイム A（HMG-CoA） による治療が推奨されています。 還元酵素阻害薬（アトルバスタチンなど） 脂質低下薬。
発作 ALTER0303の臨床試験において.アンロチニブを投与された3名の患者（1.02％）に発作が発生しました（これらの患者はいずれもベースライン時に脳転移を有していました）。 本製品が発作を引き起こすか.または発作のリスクを高めるかどうかは不明であり.発作の既往歴のある患者には慎重に使用する必要があります。
可逆性後白質脳症症候群（RPLS） 可逆性後白質脳症症候群（RPLS）は.VEGFR阻害剤で治療した腫瘍で報告されており.致命的な可能性があります。RPLSは.頭痛.発作.眠気.錯乱.失明.その他の視覚および神経障害を伴う神経障害であり.VEGFR阻害剤を使用する腫瘍の場合は.その可能性があります。 軽度から重度の高血圧を伴うこともあります。 RPLSの診断法として最もよく知られているのはMRIです。 実際の使用にあたっては.関連する徴候や症状を注意深く観察し.RPLSを発症した患者は永久に投与を中止する必要があります。
創傷治癒の遅延 VEGFR阻害剤で治療した腫瘍では.創傷治癒が遅いことが報告されている。 臨床試験において.anlotinibを投与された患者さんでは.創傷治癒遅延の合併症は認められませんでした。 大きな外科手術を受ける患者には.この現象を防ぐため.本剤の投与を控えることが推奨される。 大手術後の治療開始時期については.臨床経験が限られています。 従って.本剤の再開は.大手術後の患者の回復度合いに応じて臨床医が判断する必要があります。

 妊娠中・授乳中の方へ】です。］
妊娠
妊娠中の女性へのアントロチニブの使用に関する研究はありません。 動物実験では催奇形性を含む生殖毒性が認められており.アントロチニブは胎児の血管新生を阻害する可能性が想定されます。
妊娠可能な女性は.本剤投与中および投与後少なくとも6カ月間は有効な避妊を行う必要があります。
妊娠中の女性には禁忌であり.使用中に妊娠が確認された場合は.使用を中止し.産婦人科医に相談することが推奨されます。
授乳中の女性
授乳中の女性におけるアントロチニブの使用に関する情報はありません。 本製品および/またはその代謝物がヒトの母乳中に分泌される可能性は知られていない。 多くの薬剤がヒトの母乳に分泌される可能性があり.母乳を飲んでいる子供に重篤な副作用を与える可能性があるため.アロチニブ塩酸塩は授乳中の女性には禁忌とされています。
 小児用】について］
18歳未満の患者さんにおけるアンロチニブの安全性と有効性に関する情報はありません。
 老人用】について］
ALTER0303試験では.高齢者の19.2％（84/437例）が65歳以上であり.65歳以上と65歳以下の患者を比較した場合.アントロチニブによる治療の安全性と有効性に有意差は認められませんでした。 患者の年齢（65歳以上）に応じた用量調節は必要ありません。
 [薬物相互作用］。
本製品を用いた正式な薬物相互作用試験は行われていない。
アンロチニブに対するCYP1A2およびCYP3A4/5の誘導剤および阻害剤の影響
アンロチニブは主にCYP1A2およびCYP3A4/5で代謝されます。
CYP3A4/5誘導剤（リファンピシン.リファブチン.リファペンチン.デキサメタゾン.フェニトイン.カルバマゼピンまたはフェノバルビタール等）.CYP1A2誘導剤（モンテルカスト.オメプラゾール.モレスチン等）はアンロチニブの代謝を促進しアンロチニブの血中濃度を低下させる可能性があります。
CYP3A4/5の強力な阻害剤（ケトコナゾール.イトラコナゾール.クラリスロマイシン.ボリコナゾール.テリスロマイシン.サキナビル.リトラビルなど）.CYP1A2の強力な阻害剤（シプロフロキサシン.エノキサシン.フルボキサミン）によりアンロチニブの代謝が遅くなり血中濃度が増加する場合があります。
CYP1A2およびCYP3A4の阻害剤および誘導剤との併用は避けることが推奨される。
アングロチニブと他の薬との影響
アンロチニブは.CYP3A4.CYP2B6.CYP2C8.CYP2C9およびCYP2C19に対して中程度の阻害効果（IC50は1～10μMの範囲）を示し.CYP1A2.CYP2B6およびCYP3A4に対しては有意な誘導作用を示さないことが確認されています。 CYP3A4で代謝されるアルフェンタニルやエルゴタミン.CYP2C9で代謝されるワルファリンなど.これらの酵素で代謝される狭い治療域の薬剤とアングロチニブの併用は避けるべきです。
 [薬物の過剰摂取】です。］
第I相忍容性試験において.10mgを連日投与した4名のうち2名がグレード3の高血圧を発症し.2週間休薬した16mg投与では3名にグレード3の高血圧1名とグレード3の脱力感1名が発症しました。 したがって.アンロチニブは3週間ごとに2週間投与し.1週間休薬するという投与方法を厳守してください。
アンロチニブの解毒剤はありません。 過量投与が疑われる場合は.直ちに服用を中止し.適切な対症療法を行うこと。
 [臨床試験】を実施しました。］
局所進行性/転移性非小細胞肺がん
局所進行性／転移性非小細胞肺がんに対するanlotinib単剤の有効性と安全性を.2つの無作為化比較臨床試験で評価しました。
ALTER0303は.少なくとも2種類の化学療法が無効であった進行性・転移性非小細胞肺がん患者（EGFR遺伝子変異およびALK陽性で.適切な標的薬による治療後も進行した患者）437名を登録した多施設共同無作為化二重盲検プラセボ並行比較第III相臨床試験である。 主要評価項目は全生存期間（OS）.副次評価項目は無増悪生存期間（PFS）および客観的寛解率（ORR）です。 患者さんは2：1の割合で2つのグループに無作為に振り分けられ.試験グループにはanlotinib 12mgを1日1回.2週間投与し.1週間休薬したもの（n=294）.対照グループにはプラセボが投与されました（n=143）。
437名のうち.55.6%が60歳未満.65.2%が男性.ECOGスコア0が20.1%.1が79.3%.ステージIIIBが5.0%.IVが94.5%.腺癌が76.9%.扁平上皮癌または腺扁平上皮癌が19.7%.その他のサブタイプが3.4%.EGFR突然変異が31.6%.1が2.6%でした。 ALK陽性.変異陽性患者の96.4％が適切な標的治療を受け.52.9％が2レジメンの全身化学療法を受け.43.0％が3レジメン以上の全身化学療法を受け.41.9％が放射線治療を以前に受けたことがあった。 ベースラインの性別.年齢.病期.ECOGスコア.組織型.突然変異の有無.治療歴は両群間で同等であった。 治療期間の中央値は.アンロチニブ群6サイクル.プラセボ群2サイクルでした。
本試験では.292人の生存イベント（66.82％）で主要評価項目の妥当性が分析された。 全生存期間中央値は.アロチニブ群9.46カ月（95％CI 8.05～10.45）.プラセボ群6.37カ月（95％CI 4.93～7.98）で.プラセボ群と比較してアロチニブ群で延長し.リスク比（HR）は0.70.95％CI 0.55～0.89.p = 0.002, プラセボと比較して.アロチニブ群 は死亡のリスクを30％減少させました。 1年生存率は.プラセボ群27.79％に対し.アンロチニブ投与群39.53％でした。 主な効果データは表4の通りです。
表4 ALTER0303 (FAS) の主な効果結果
指標 アンロチニブ群（n=294） プラセボ群（n=143） 全生存期間 中央値（mOS.月） 9.46（8.05～10.45） 6.37（4.93～7.98） HR（95% CI） 0.70（0.55～0.89, p=0.002） 無増悪生存期間（PFS） 中央値（mPFS.月） 5.37（8.05～8.002) 4.40～5.63） 1.40（1.07～1.50） HR（95% CI） 0.25（0.19～0.31, p< 0.0001） 目標寛解率（CR+PR） 9.18% – 病勢コントロール率（CR+PR+SD） 80.95% 37.06% 注：月 30.4 日として算出した場合。
FAS：全解析セット.mOS：全生存期間中央値.mPFS：無増悪生存期間中央値.CR：完全寛解.PR：部分寛解.SD：安定病。    

図1 第Ⅲ相臨床試験における両群間の生存期間（OS.月）の有効性の比較解析（FASセット）
ALTER0302は.3rdライン以上の治療を受けた.あるいは治療に不耐性の進行性（ステージIIIB/IV）非小細胞肺がん患者を対象とした.多施設共同.無作為化.二重盲検.プラセボ並行管理の臨床第II相試験です。 主要評価項目は無増悪生存期間（PFS）で.無増悪生存期間中央値はanlotinib群4.83ヶ月（95％CI 3.47-6.40）.プラセボ群1.23ヶ月（95％CI 0.70-1.60）でした。 表5は.本試験で得られた有効性の主要データである。
表5 ALTER0302の主な効果結果
指標 アンロチニブ群（n=60） プラセボ群（n=57） 無増悪生存期間（PFS） 中央値（mPFS.月） 4.83（3.47～6.40） 1.23（0.70～1.60） HR（95% CI） 0.32（0.20～0.51, p＜0.0001） 全生存期間（OS） 中央値（mOS.月） 9.33 (6.80～15.07) 6.30 (4.27～10.53) HR (95% CI) 0.78 (0.51～1.18, p = 0.2316) 目標寛解率 (CR + PR) 10.00% 0.00% 疾病管理率 (CR + PR + SD) 83.33% 31.58% 注：月 30.0 日を基準とする。
FAS：全解析セット.mOS：全生存期間中央値.mPFS：無増悪生存期間中央値.CR：完全寛解.PR：部分寛解.SD：安定病。
EGFR遺伝子変異の有無に基づくサブグループ解析。
ALTER0303試験では.31.6％（138/437）の患者さんがEGFR遺伝子変異陽性であり.陽性・陰性患者さんともにOSの有用性が確認されました。 また.ALTER0302試験におけるEGFR遺伝子変異陽性（21名）と陰性または状態不明（96名）のサブグループにおいても.一貫した有用性の傾向が認められ.ALTER0303試験におけるEGFR遺伝子変異患者のサブグループ解析のデータを表6に示す。
表6 ALTER0303試験におけるEGFR変異サブグループの解析結果
遺伝子状態 グループ 症例数（n） mOS（m） p値 HR（95% CI） EGFR（-） Anrotinib 201 8.75 p = 0.0290.73
(0.55～0.97) プラセボ98 6.38 EGFR(+) Anrotinib93 10.56 p =0.0240.59
(0.37～0.93) プラセボ45 6.18 注：1ヶ月30.4日に基づく。
T790M耐性変異は.ALTER0303試験において.標的薬による前治療後に進行したEGFR遺伝子変異陽性患者を対象とした試験では検証されておらず.T790M陽性患者に対する有用性を確認するためにはさらなる試験が必要である。 この集団におけるアンロチニブの研究は現在進行中です。
 薬理学と毒性学]。
薬理効果
アンロチニブは.マルチターゲットの受容体チロシンキナーゼ（RTK）阻害剤です。 キナーゼ阻害アッセイでは.アンロチニブがVEGFR1（IC50 26.9 nM）.VEGFR2（IC50 0.2 nM）.VEGFR3（IC50 0.7 nM）.c-Kit（IC50 14.8 nM）およびPDGFRβ（IC50 115 nM）のキナーゼ活性を阻害することが示された。
In vitroのアッセイでは.アンロチニブは様々な腫瘍細胞株（786-Q, A375, A549, Caki-1, U87MG, MDA-MB-231, HT-29, NCI-H526, HMC-1）の増殖をIC50で 3.0 ～ 12.5 μMの範囲で阻害し.HUVECs細胞では.VEGFR2阻害作用で有意な阻害を示した。 HUVECのVEGFR2および下流関連タンパク質.Mo7e細胞のc-Kitおよび下流関連タンパク質.U87MG細胞のPDGFRおよび下流関連タンパク質.VEGF-A刺激HUVECの増殖・移動・細管形成.ラット動脈における微細血管様構造形成などのリン酸化を確認しました。 は.ラット動脈における環状微小血管様構造の形成を阻害した。
毒性試験
一般毒性：SD系ラットにアントロチニブを0.2.0.8.3.0 mg/kgで26週間経口投与し.6週間で中止し.無毒性量（NOAEL）は体表面積で臨床用量（12 mg/人）の約0.65倍であり.3.0 mg/kgで歯と腎臓が標的器官となり.著しい毒性が発現しました。 ビーグル犬にアロチニブ0.02.0.08.0.32mg/kgを39週間連続経口投与し.6週間休薬して再開したところ.体表面積ベースで臨床用量（12mg/人）の約0.05倍のNOAEL <0.02mg/kg となり.主要毒性は細動脈・細動脈炎とその二次変化であった。
遺伝毒性：アングロチニブのエームス試験.チャイニーズハムスター肺線維芽細胞（CHL）染色体異常試験及びマウス骨髄小核試験の結果はすべて陰性であった。
生殖毒性：生殖能及び初期胚発生毒性試験において.アンロチニブを 0.25, 1.0 及び 4.0 mg/kg 経口投与した結果.雄ラットでは両側精巣上体縮小（1/24）.軽度～軽度前立腺萎縮 （10/24）及び軽度～中等度精嚢腺萎縮（13/24）が.雌ラットでは黄体数.着床腺数.妊娠率.受胎率.胎盤.子 宮が減少した（p. 4）。 女性では.卵巣の重量または係数の減少.子宮腺.黄体および黄体嚢胞の萎縮.吸収胎児の増加.着床前/着床後/全損率.生児童数の減少など。 この試験の NOAEL は 1 mg/kg（12 mg/人の体表面積に基づく臨床用量の約 0.8 倍）であった。
胚・胎児発生毒性試験において.妊娠ラットにアンロチニブ0.3.0.6及び1.8mg/kgを経口投与したところ.胎盤生体重量の減少.初期胎児吸収の増加.着床後損失の増加.妊娠子宮重量の減少.胎児発生個体が小さく.奇形発生数及び発生母数（179/200.22/22母数）が著しく増加し.主要奇形は浮腫でした。 主な奇形は.水腫.短尾または無尾.巻き尾.脳室拡大の発生率の増加.尾椎.胸骨茎.サーベル.中手骨および近位指骨の骨化の減少.胸骨.頭蓋.腰椎および胸椎の低形成の発生率の増加.肋骨変形の発生率の増加.であった。 この試験の NOAEL は <0.3 mg/kg (体表面積に基づく臨床用量 12 mg/ 人の約 0.25 倍) であった．
アントロチニブ0.15.0.3及び0.9mg/kgを経口投与した妊娠ウサギでは.妊娠子宮.胎盤.胎盤重量及び子宮・卵巣器官重量/因子の減少.黄体数.着床腺数.妊娠率.吸収胎児の妊娠ウサギ割合増加.生存胎児数減少.吸収胎児数増加.死亡率増加.胎児発育遅延（体重減少.骨化数/程度減少）が認められ.さらに.アロチニブ0.15mg/kgを経口投与した妊娠ウサギの妊娠子宮の胎盤の重さ.骨格の重さ.因子の減少は.胎児が成長しにくいことが示されました。 美容.内臓.骨格の変動または奇形の割合が増加する。 この試験におけるNOAELは<0.15 mg/kg（体表面積に基づく臨床用量12 mg/人の約0.25倍）であった。
周産期生殖毒性試験において.anlotinibを0.3.0.6及び1.8 mg/kgで経口投与した場合.母体死亡率の増加.胎仔の取り込みの増加.死産.死産した妊娠ラットの割合.体重減少.摂餌量及び妊娠率低下.子ラットの出生生存率.看護生存率及び体重減少が認められました。 親ダムおよびF1世代ラットのNOAELは.0.6mg/kg（体表面積に基づく臨床用量12mg/人の約0.5倍）でした。 アントロチニブは母乳に分泌されることがあり.母乳中の濃度は血中濃度の約30～50％です。
発がん性：アントロチニブは.発がん性については検討されていない。
 [薬物動態］。
吸収する。
健常者12名にアントロチニブカプセル5mgを空腹時に経口投与したところ.血漿中ピーク濃度までの平均時間は9.3時間であり.生体内での排泄は遅く.平均排泄半減期は113時間であった。 高脂肪食はアングロチニブ塩酸塩カプセルの経口バイオアベイラビリティを低下させ.高脂肪食と一緒に摂取した場合のアングロチニブの生体内総曝露量は空腹時の約80%になります。 低・中脂肪食が本製品のバイオアベイラビリティに及ぼす影響は不明である。
固形癌患者19名にアントロチニブカプセル10.12.16 mgを空腹時単回経口投与したところ.プロドラッグの血漿中ピーク濃度までの平均時間は約6～11時間.平均排泄半減期は95～116時間でした。 固形癌患者15例において.12 mgを1日1回.2週間休薬した後.14日目の連続投与でプロドラッグの血漿中薬物濃度はピークを示した。 1サイクル目14日間の投与で.アンロチニブの血漿中薬物濃度は21.1～121ng/mLに達し.投与中止1週間後には5.05～28.5ng/mLに減少し.2サイクル目14日間の投与で.アンロチニブの血漿中薬物濃度は22.1～101ng/mLに達しました。 の濃度は大きく変化しなかった。
配布しています。    
進行性腫瘍の被験者にアントロチニブ塩酸塩カプセル12mgおよび16mgを空腹時単回経口投与したときの平均見かけ分配体積は2061-3312Lでした。アントロチニブの93％のヒト血漿タンパク質結合を平衡透析（in vitro）で測定したところ.300-1200ng/mLの範囲で濃度依存性が認められませんでした。
メタボリック
アンロチニブは主にCYP1A2およびCYP3A4/5で代謝され.CYP2B6.CYP2C8.CYP2C9.CYP2C19およびCYP2D6でより少なく代謝されます；アンロチニブはP糖蛋白の基質ではありません。
排泄する。    
14C標識アノロチニブ物質収支のヒト試験において.アノロチニブ塩酸塩カプセル12mgを2648時間（110日間）単回経口投与した腫瘍患者被験者の糞便および尿からのアノロチニブとその主要代謝物の累積排泄量は投与量の約62.04％で.糞便からの排泄量は48.52％で尿からの排泄量は約30％であることが検出されました。 投与量の13.52％。
特別な人々
肝機能障害や腎機能障害などの特殊な集団における薬物動態試験は実施されていない。

 保存方法】25℃以下.遮光.密閉して保存してください。
パッケージング
Polyamide/Aluminium/PVC 冷間圧造固体医薬品ラミネート錠剤と医薬品アルミホイル包装。
7カプセル/プレート.14カプセル/プレート；1プレート/ボックス.2プレート/ボックス.4プレート/ボックス.8プレート/ボックス。
有効期限】18ヶ月
実行基準
認証番号】認証番号
製造元】株式会社エヌ・ティ・ティ・ドコモ
会社名：正大天慶薬業集団有限公司
生産拠点住所：江蘇省連雲港市聚龍北路8号
郵便番号：2226
電話番号：0518-85804002
ファックス番号：0518-85806524
Webアドレス： http://www.cttq.com